Interacción de la proteína-tirosina fosfatasa SHP-1 y la proteína-tirosina kinasa FLT3 constitutivamente activada en las enfermedades malignas mieloides: Un nuevo factor pronóstico.

Author

Mena Durán, Armando V.

Director

Sanz Alonso, Miguel Angel

Date of defense

2008-04-18

ISBN

9788437072319

Legal Deposit

V-1320-2009



Department/Institute

Universitat de València. Departament de Medicina

Abstract

La búsqueda de factores pronósticos que permitan entender la heterogeneidad en la<br/>evolución de los pacientes diagnosticados de neoplasias mieloides ha dado paso a la<br/>denominada "terapia adaptada al riesgo". Un buen ejemplo de ello son las mutaciones<br/>que afectan al dominio transmembranoso (ITD) y el dominio tirosina cinasa (D835) del<br/>receptor de superficie celular de las células hematopoyéticas fms-like 3 (FLT3) que<br/>constituye un conocido factor pronóstico en las leucemias aguda mieloblásticas (LMAs)<br/>y, en menor medida, en los síndromes mielodisplásicos (SMDs). En un análisis de 208<br/>pacientes diagnosticados de LMA hemos detectado en un 24% de pacientes mutaciones<br/>que afectan a FLT3, 42% en pacientes diagnosticados de leucemia promielocítica y 17%<br/>en leucemias secundarias. Cuatro pacientes mostraban mutaciones tanto ITD como<br/>D835. 94% de los pacientes que presentaban mutaciones de FLT3 eran clasificables en<br/>el riesgo intermedio citogenética descrito por el MRC. Desde un punto de vista<br/>pronóstico, la presencia de mutaciones de FLT3 se asoció con una peor supervivencia<br/>libre de enfermedad y supervivencia libre de evento tanto en la serie global como en los<br/>pacientes con citogenética de riesgo intermedio. Por otra parte nuestro grupo había<br/>descrito recientemente el valor pronóstico que la expresión de SHP-1, una tirosina<br/>fosfatasa clave en la hematopoyesis y de la que se han descrito alteraciones moleculares<br/>que la implican en la fisiopatología de la policitemia vera familiar, neutropenia<br/>congénita, SMD y LMA, puede tener en los pacientes con síndromes mielodisplásicos<br/>(Mena-Duran et al, Br J Haematol 2005). Así aquellos pacientes en los que <50% de los<br/>progenitores hematopoyéticos expresaban SHP-1 por inmunohistoquímica progresaban<br/>más rápidamente a leucemia aguda y tenían una supervivencia recortada. Chen et al.<br/>(JBC, 2005) mostró que FLT3 silencia la actividad de la tirosina fosfatasa SHP-1 a<br/>través de un mecanismo desconocido. En una serie de 235 pacientes diagnosticados de<br/>LMA y SMD en los que se ha estudiado la existencia de mutaciones de FLT3 además<br/>hemos estudiado la expresión del gen PTPN6 (SHP-1) por inmunohistoquímica y PCR<br/>en tiempo real. La asociación de mutaciones de FLT3 y abolición de la expresión de<br/>SHP-1 se asoció a una supervivencia recortada en pacientes jóvenes que además<br/>presentaban una forma biológica de enfermedad más agresiva hiperleucocitaria.<br/>Nuestros resultados abren la posibilidad de que el desarrollo de fármacos que<br/>incrementen la actividad fosfatasa pueden jugar un papel importante en la terapia de las<br/>neoplasias mieloides.


Many prognostic factors are shaping the so-called adapted risk therapy in acute<br/>myelogenous leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS). Our group has<br/>confirmed the the prognostic value of mutation analysis of fms-like 3 receptor (FLT3)<br/>in 208 patients diagnosed with acute myelogenous leukemia. Patients having ITD<br/>and/or D835 mutations had shorter event free survival and disease free survival. On the<br/>other hand, we show that SHP-1, a tyrosine-phosphatase (PTP) which has an important<br/>role in hematopoiesis and that has been involved in the pathogenesis of familial<br/>policytemia vera, inherited neutropenia, myelodysplastic syndromes or acute<br/>myeloblastic leukemia, has an important prognostic value in MDS. Those patients<br/>showing less than 50% of their hematopoietic precursors stained by SHP-1<br/>immunohistochemistry progressed to acute leukemia more rapidly and had a shortened<br/>overall survival. Chen et al (2005, JBC) showed that FLT3 was able to silence the<br/>expression of SHP-1 by an unknown mechanism. Then, what would be the prognostic<br/>or even therapeutical implications of having both FLT3 mutations and lower expression<br/>of SHP-1 for AML and SMD patients? Our study in 85 patients shows a negative effect<br/>on overall survival and seems to be correlated with yourger age and an aggressive<br/>hyperleukocytosis. On the other hand, drugs that may enhance PTPase activity might<br/>have a role in myeloid neoplasia therapy.

Subjects

61 - Medical sciences

Knowledge Area

Facultat de Medicina i Odontologia

Documents

mena.pdf

781.8Kb

 

Rights

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