Evaluación y prevención de la cronificación del dolor postoperatorio tras toracotomía

Abstract

ANTECEDENTES

El dolor postoperatorio puede cronificarse dando lugar al dolor postoperatorio persistente (DPP), definido como aquel dolor que persiste más allá de los dos meses después de la intervención. Existen una serie de factores que se asocian al desarrollo de este tipo de dolor entre los que destacan el tipo de cirugía y la intensidad de dolor agudo postoperatorio así como factores constitucionales aun no claramente definidos. En el caso de toracotomía se ha comunicado la persistencia de DPP hasta en el 50% de los pacientes al cabo de un año según las series. Cuando la agresión tisular de la cirugía produce lesión nerviosa, como ocurre en la toracotomía, se puede desarrollar un dolor de características neuropáticas que puede persistir de forma prolongada, e incluso indefinida debido a cambios neuroplásticos en la recepción y transmisión de la información nociceptiva. Estos cambios perpetúan la transmisión anómala por mecanismos centrales, ya independientes de la lesión inicial. La interrupción aferente en el sistema nervioso se traduce en algunos individuos en la aparición de dolor espontáneo e hipersensibilidad (alodinia e hiperalgesia). Se ha demostrado recientemente que el dolor neuropático se produce por un desequilibrio entre sustancias excitatorias e inhibitorias a nivel periférico y central, siendo una característica constante la activación de los receptores N-metil- D-aspartato (NMDA) en el mantenimiento de la sensibilización central. La magnitud de la hiperalgesia alrededor de la incisión quirúrgica (hiperalgesia secundaria) en los primeros tiempos del postoperatorio, se relaciona con la persistencia del dolor a los 6 meses y al año, es decir, con el DPP.

La ketamina, utilizada como anestésico general desde hace 50 años, es uno de los pocos antagonistas de los receptores NMDA disponibles en clínica que a dosis subanestésicas ha demostrado una reducción del área de hiperalgesia alrededor de la herida quirúrgica en determinadas cirugías. Junto con su actividad anti NMDA a nivel espinal, la ketamina presenta actividad sobre otros sistemas que podrían intervenir en la modulación del dolor. Su eficacia por vía sistémica está limitada por sus efectos indeseables. La ketamina epidural, al alcanzar los receptores NMDA espinales, podría ser más efectiva que por vía sistémica en la reducción del dolor, evitándose asimismo la toxicidad sistémica de la misma. Sin embargo, los estudios publicados hasta el momento son heterogéneos, no pueden ser traducidos en un régimen específico de administración y apenas se ha valorado su implicación en la reducción del DPP.

Por otra parte la valoración del dolor neuropático no es fácil, no existe ningún test diagnóstico específico y el seguimiento de su evolución es difícil por la naturaleza subjetiva del dolor. Los test sensoriales cuantitativos (QST) permiten cuantificar el umbral de sensibilidad térmica y mecánica y el área de hiperalgesia periincisional, proporcionando una información más objetiva que las escalas de valoración del dolor. Los QST han sido ampliamente utilizados en investigación animal y en pacientes con dolor crónico. Sin embargo, su utilización en la valoración repetida del dolor agudo postoperatorio está limitada por su complejidad y el tiempo necesario para su realización, por lo que se carece de datos en una de las cirugías con más incidencia de DPP, como es la torácica. Sería necesario disponer de una batería de test que permitan valorar el dolor durante el período perioperatorio de manera sencilla y reproducible.

HIPOTESIS

Las hipótesis planteadas fueron en primer lugar, que los métodos cuantitativos de valoración del dolor neuropático permiten establecer la evolución del área de hiperalgesia alrededor de la incisión de toracotomía de manera reproducible. En segundo lugar, que la ketamina epidural e intravenosa reducen el área de hiperalgesia secundaria y la persistencia del dolor postoperatorio a largo plazo tras cirugía de toracotomía, siendo la vía epidural más efectiva por su farmacocinética.

Estas dos hipótesis se han plasmado en dos trabajos publicados, que constituyen esta tesis.

ESTUDIO 1: Tena B, Escobar B, Arguis MJ, Cantero C, Rios J, Gomar C. Reproducibility of Electronic Von Frey and Von Frey monofilaments testing. Clin J Pain. 2012; 28(4):318-23

Se realizó un estudio de reproducibilidad de dos QST que evalúan la sensibilidad mecánica y que se utilizan para valorar la hiperalgesia, los filamentos de von Frey (VFM) y el von Frey Electrónico. Se evaluó la reproducibilidad de los mismos por dos investigadores entrenados en dos grupos de individuos, un grupo de voluntarios sanos y un grupo de pacientes quirúrgicos. Las mediciones se repitieron a las 24 horas y se realizaron en dos áreas corporales diferentes. Se evaluó la reproducibilidad de ambos QST tanto intraobservador comointerobservador así como el tiempo empleado en realizar ambos test.

La reproducibilidad intraobservador e interobservador de los filamentos de von Frey fue moderada en ambos grupos. La reproducibilidad intraobservador del von Frey Electrónico fue buena en el grupo de voluntarios y casi perfecta en el grupo de pacientes, mientras que la reproducibilidad interobservador fue casi perfecta en ambos grupos. No hubo diferencias entre las dos áreas analizadas. El tiempo empleado en ambos test fue de 6,03 minutos para los VFM y de 3,16 minutos para el von Frey Electrónico.

ESTUDIO 2: Tena B, Gomar C., Rios J. Perioperative epidural or intravenous ketamine does not improve the effectiveness of thoracic epidural analgesia for acute and chronic pain after thoracotomy. Clin J Pain 2013; Nov 25

Posteriormente se realizó un estudio aleatorizado doble ciego en pacientes sometidos a toracotomía. Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos de tratamiento: Grupo Kiv, que recibió ketamina intravenosa 0,5 mg/kg previamente a la incisión quirúrgica y 0,25 mg/kg/h durante las primeras 48 horas del postoperatorio; Grupo Kep que recibió ketamina epidural 0,5 mg/kg previamente a la incisión quirúrgica y 0,25 mg/kg/h durante las primeras 48 horas del postoperatorio; Grupo S, que recibió suero fisiológico. Todos los pacientes recibieron analgesia epidural mediante una PCA (patient controlled analgesia) de ropivacaina y fentanilo durante 48 horas. Se evaluaron escalas subjetivas de valoración del dolor: EVA y NPSI (Inventario de Síntomas de Dolor Neuropático) así como un test de catastrofismo el día previo a la intervención quirúrgica y en el postoperatorio hasta los 6 meses. Se evaluó también el área de hiperalgesia periincisional así como la presencia de hiperalgesia en un área alejada con los dos QST de valoración de la sensibilidad mecánica, los filamentos de von Frey (VFM) y el von Frey Electrónico y un QST de valoración de la sensibilidad vibratoria. Los test sensoriales cuantitativos se realizaron el día previo a la intervención quirúrgica y en el postoperatorio hasta el sexto mes. Se determinó el área de hiperalgesia alrededor de la incisión quirúrgica como el área de una elipse cuyos ejes se determinaron por los umbrales de dolor con los diferentes QST. Se registró también la aparición de efectos indeseables. Se midieron los niveles plasmáticos de ketamina y se analizó la estabilidad de las soluciones.

Se incluyeron un total de 104 pacientes. La incidencia de DPP a los 6 meses de la cirugía del 30%. Los valores de EVA en movimiento fueron significativamente inferiores en los grupos que recibieron ketamina a las 24 y 72 horas, pero no hubo diferencias posteriormente.

No hubo diferencias en el EVA en reposo, NPSI o test de catastrofismo entre los grupos en ninguno de los tiempos. Asimismo tampoco hubo diferencias en el área de alodinia periincisional entre los grupos en ninguno de los tiempos. No hubo diferencias significativas en cuanto a los efectos adversos entre los tres grupos, y éstos fueron leves en todos los casos. La concentración plasmática de ketamina no mostró diferencias significativas entre los grupos Kiv y Kep y las soluciones administradas se comprobaron estables.

CONCLUSIONES

Los QST von Frey electrónico y VFM fueron reproducibles y aplicables en pacientes quirúrgicos. El von Frey electrónico mostró una mejor reproducibilidad intra e interobservador tanto en voluntarios como en pacientes y su aplicación precisó menos tiempo.

La analgesia epidural torácica eficaz con anestésico local y fentanilo en el postoperatorio de toracotomía se asoció a una incidencia de DPP más baja que la publicada. La adición de ketamina intravenosa o epidural a esta técnica analgésica no redujo la incidencia de DPP ni del área de alodinia/hiperalgesia periincisional en los primeros seis meses. La única ventaja de añadir ketamina fue la disminución del dolor al movimiento en el postoperatorio inmediato. Los efectos indeseables asociados a la ketamina a las dosis empleadas son poco frecuentes y leves. La administración de ketamina por vía epidural no es superior que por vía intravenosa produciendo niveles sistémicos semejantes, lo que indica que su acción no es selectiva epidural cuando se administra por esa vía. Las soluciones empleadas en este estudio mostraron estabilidad física.

BACKGROUND

Postoperative pain may persist over time developing a persistent postsurgical pain (PPP), defined as the pain that lasts more than two months after surgery. There are some risk factors that may influence the persistence of pain, such as the type of surgery, the intensity of acute postoperative pain and some not yet well-defined constitutional factors. The incidence of PPP after thoracotomy is estimated about 50% of the patients one year after surgery and it shows neuropathic characteristics. Neuropathic pain may arise when nervous damage occurs during surgery and it may persist along time. Peripheral or central nervous damage is perpetuated by central mechanisms, becoming independent of the initial damage. Interruption of the afferent information in the nervous system leads in some individuals to spontaneous pain and hypersensitivity, such as allodynia and hyperalgesia. Neuropathic pain is established as a result of the unbalance between excitatory and inhibitory substances in the peripheral and central nervous system and the activation of NMDA receptors has been associated to the maintenance of central sensitization. The magnitude of postoperative hyperalgesia has been related to the persistence of pain 6 months and 1 year after surgery.

Ketamine, used as an anesthetic agent since 50 years ago, is one of the few NMDA agonists clinically available. It has been demonstrated to reduce the hyperalgesia area around surgical wound when administered at subanesthetic doses in some types of surgeries. Besides its NMDA action at spinal level, ketamine has an activity in other systems which can modulate pain processing. Epidural ketamine could be more effective than intravenous ketamine because of the proximity of its site of action, avoiding systemic adverse effects. However, published studies are heterogeneous and cannot be traduced in a specific administration regimen. Additionally, PPP reduction has not been deeply investigated.

On the other hand, the assessment of neuropathic pain is not an easy task. There is no specific diagnosis test and the monitoring of pain evolution is difficult because of the subjective nature of pain. Quantitative sensory testing (QST) can quantify thermal and mechanical sensory thresholds providing more objective information of pain processing than usual pain scales. QST have been extensively used in animal investigation and chronic pain. However, its application in the postoperative period is limited because of its complexity and being time consuming. There is no data of QST evaluation in thoracic surgery, one of the surgeries with a high incidence of PPP. A battery of simple and reproducible tests for the evaluation of postoperative pain would be necessary to obtain clear results in the research of prevention and treatment strategies.

HYPOTHESIS

The first hypothesis of our investigation was that mechanical QST allow the measurement of the hyperalgesia area around thoracotomy scar in a reproducible way. The second one was that epidural and intravenous ketamine could reduce the secondary hyperalgesia area and the incidence of PPP after thoracotomy, being the epidural route more effective.

These two hypothesis have been expressed in the two articles of this thesis.

ARTICLE 1: Tena B, Escobar B, Arguis MJ, Cantero C, Rios J, Gomar C. Reproducibility of Electronic Von Frey and Von Frey monofilaments testing. Clin J Pain. 2012; 28(4):318-23

We carried out a study evaluating the reproducibility of two QST which assess mechanical sensibility, the von Frey monofilaments (VMF) and the Electronic von Frey. Reproducibility of both tests was assessed in two groups of individuals: volunteers and surgical patients. Both tests were performed consecutively by two trained investigators. Measurements were made in two different corporal areas and repeated in 24 hours. Intraobserver and interobserver reproducibility and time employed were evaluated.

Intraobserver and interobserver reproducibility was moderate for VFM in both groups. Intraobserver reproducibility for Electronic von Frey was good in the volunteers group and almost perfect in the patients group while interobserver reproducibility was almost perfect in both groups. There was no difference between the two areas explored. Time employed was 6,03 and 3,16 minutes for VFM and Electronic von Frey, respectively.

ARTICLE 2: Tena B, Gomar C., Rios J. Perioperative epidural or intravenous ketamine does not improve the effectiveness of thoracic epidural analgesia for acute and chronic pain after thoracotomy. Clin J Pain 2013; Nov 25

A randomized double blind study in patients undergoing thoracotomy was carried out. Patients were randomized in three groups of treatment: Group Kiv, receiving 0,5 mg/kg intravenous ketamine previous to surgical incision and 0,25 mg/kg/h intravenous ketamine for 48 hours after surgery; Group Kep, receiving 0,5mg/kg epidural ketamine previous to surgical incision and 0,25mg/kg/h epidural ketamine for 48 hours after surgery and Group S receiving saline serum. All the patients received epidural analgesia by means of a PCA (patient controlled analgesia) of ropivacaine and fentanyl for 48 hours after surgery. We assessed subjective pain scales of VAS and NPSI (Neuropathic Pain Symptoms Inventory) and catastrophizing scale from the day before until 6 months after surgery. The area of hyperalgesia around surgical incision was evaluated with VFM, Electronic von Frey and a vibratory test. Hyperalgesia in a distant area was also explored. These QST were performed the day before surgery and in the postoperative period until the 6th month. The area of hyperalgesia was calculated as an ellipse whose axis was determined by the pain thresholds obtained with QST. The occurrence of adverse effects was also registered. Ketamine plasma concentrations were determined and the stability of the different analgesic preparations was also analyzed.

104 patients were included in the study. The incidence of PPP at 6 months was 30%. VAS values in movement were significantly lower in ketamine groups than in saline group at 24 and 72 h but there were no differences afterwards. There were no differences in VAS at rest, NPSI, catastrophizing scale between groups. The area of hyperalgesia did not show differences between groups at any time. The adverse effects were mild and without differences between groups. Ketamine concentrations were similar by both routes and the analgesic solutions were stable.

CONCLUSIONS

The QST VFM and Electronic von Frey were reproducible and applicable in surgical patients. The Electronic von Frey showed a better intraobserver and interobserver reproducibility and required less time than VFM.

Epidural analgesia with ropivacaine and fentanyl after thoracotomy resulted in a lower incidence of PPP than previously reported. Addition of intravenous or epidural ketamine did not reduce the incidence of PPP or the area of secondary hyperalgesia in the first 6 months. The only advantage of ketamine was the reduction of immediate postoperative pain at movement.

The few adverse events associated were mild. Epidural ketamine did not provide better results than intravenous ketamine, with similar plasmatic concentrations indicating a systemic effect of epidural ketamine. The solutions employed in this study demonstrated physical stability.