Papel de CPT1C en el control de la Homeostasis Energética

Author

Pozo Ariza, Macarena

Director

Casals Farré, Núria

Herrero Rodríguez, Laura

Date of defense

2015-07-30

Legal Deposit

B 23127-2015

Pages

212 p.



Department/Institute

Universitat Internacional de Catalunya. Departament de Ciències Bàsiques

Abstract

En los últimos años se ha tratado de profundizar en el estudio de los mecanismos moleculares a nivel hipotalámico responsables de regular el balance energético. En la actualidad se conoce que el metabolismo de los ácidos grasos a nivel hipotalámico juega un papel muy importante en el control del apetito. Más concretamente, se ha descrito que los niveles de malonil-CoA o de aciles-CoA son reconocidos por las neuronas del hipotálamo como señales intracelulares del estado nutricional del organismo. Las enzimas carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), tienen como sustrato los aciles-CoA y como inhibidor fisiológico el malonil-CoA, situándose así como enzimas clave en la regulación de los niveles intracelulares de estos metabolitos. Las isoformas CPT1A i B, localizadas en la membrana mitocondrial externa, se encargan de internalizar los aciles-CoA a la mitocondria para que sean oxidados. Así, efectivamente, el papel de CPT1A hipotalámica en el control del apetito y de la homeostasis de la glucosa fue demostrada por varios grupos de investigación. Por otro lado, más recientemente, en 2002, se descubrió una isoforma exclusivamente neuronal, CPT1C, que se localiza en retículo endoplasmático y con afinidades similares al sustrato acil-CoA y al inhibidor malonil-CoA, a pesar de no tener actividad carnitina palmitoiltransferasa. Desde entonces se ha demostrado que CPT1C modula los niveles de otra familia de lípidos intracelulares, las ceramidas, y que éstas son necesarias para la acción neuroendocrina de las hormonas leptina i grelina. Además, el papel de CPT1C en el control dela homeostasis energética se hizo evidente en varios estudios que muestran un fenotipo hipometabólico de ratones deficientes de CPT1C en situación de ayuno y de dieta rica en grasas. En esta tesis se ha estudiado qué papel tiene CPT1C en el control de la homeostasis energética. Para ello se han realizado dos aproximaciones distintas. En primer lugar se ha estudiado qué vías del metabolismo intermediario periférico están reguladas por CPT1C en ratones deficientes de esta proteína en distintas situaciones de estrés metabólico. En segundo lugar se ha estudiado el papel de CPT1C en el metabolismo lipídico neuronal y en los procesos necesarios para la regulación hipotalámica de la homeostasis energética. Los resultados obtenidos demuestran que CPT1C es necesaria para la adaptación metabólica al ayuno y al torpor y producir el switch a nivel periférico hacia la oxidación de las grasas frente a la de carbohidratos. Por otro lado, la deficiencia de CPT1C perjudica el metabolismo energético mitocondrial y el flujo de lípidos intracelulares a nivel hipotalámico. Asimismo, hemos podido demostrar que en conjunto, estas alteraciones tienen un efecto acumulativo a largo plazo, produciendo obesidad asociada a la edad y un envejecimiento global precoz. Por consiguiente, los resultados confirman el importante papel de CPT1C en la regulación de la homeostasis energética. Del mismo modo que aportan nuevos datos sobre los mecanismos que deben ocurrir, tanto a nivel central como periférico, de forma adecuada para evitar la aparición de un desequilibrio en el balance energético. Situando a CPT1C como posible diana terapéutica en el tratamiento de la obesidad.

Keywords

Hipotàlem; Lípids; metabolisme

Subjects

577 - Material bases of life. Biochemistry. Molecular biology. Biophysics

Knowledge Area

Neurociències

Documents

Tesi_Macarena_Pozo_Ariza.pdf

6.640Mb

 

Rights

L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/
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