Estudi de l'evolució i el tractament del càncer des d'una perspectiva de la biologia de sistemes

Abstract

Cancer can be defined as a family of complex disease characterized by a cellular hyperproliferation and the capacity of the cell to invade surrounding tissue and metastasize to other organs in the body. The development and progression of cancer is a complex multistep process in which cells gradually acquire mutations altering the cellular mechanisms until the cell becomes malignant. Cancer develops and progresses through the acquisition of the above mutations or alterations across biological levels. Downstream of these alterations are expression changes in many genes at each stage of the disease. Sets of genes (also called signatures whose differential expression or profiles have prognostic or predictive (in terms of prediction of drug-response) values have been identified for almost every type of cancer. In some cases, several signatures have proved to be useful in independent evaluations, although, intriguingly, their overlap in gene identities was minimal. Then, integrative approaches using different types of gene and protein relationships have demonstrated the existence of biological convergence among apparently disparate gene sets. Moreover, integrating data from he network of known protein-protein interactions (hereafter interactome network) has been shown to improve the reproducibility and accuracy of prognostic signatures. However, in this scenario, the network topological patterns linked to the dynamic molecular alterations that characterize cancer development and progression, and treatment response, remain unknown. Several key genetic, transcriptomic and molecular determinants of cancer therapeutic response have been identified in recent years. Specific genetic alterations have been demonstrated to mediate the existence and/or promote the acquisition of therapeutic resistance. In addition, sets of transcripts have been identified whose profiles have predictive value for prognosis and/or treatment benefit. Successively, the integration and modeling of data from different types of molecular interactions has been shown to enhance understanding of the mechanisms of cancer progression and therapy response. In this scenario, however, cancer patients all too frequently show no or only modest benefit from a given therapy. The persistence of this fundamental clinical problem has been partially attributed to the lack of specific biomarkers. However, the identification of a comprehensive measure of cancer cell activity may support the interpretation of therapy efficacy. At a cancer system level, several studies have shown extensive molecular rewiring and increased signaling entropy, which may endorse the characteristic robustness of cancer. Given these observations, an a priori understanding of therapeutic response should be supported by an integrated measure of cancer network activity. In this study, firstly, we hypothesized that the features of dynamism and robustness intrinsic to cancer should also be present at different biological levels and, in particular, evident within the topology of he interactome network. To assess this hypothesis we analyzed the impact of cancer-related expression changes- including cancer development, progression, response to treatments, and targeted perturbation-in the interactome network using the concept of cascading failures. The results of these analyses associate robustness with cancer and identify autophagy as an opposite condition. Next, we hypothesized that a comprehensive measure of cancer cell status or function applicable to predicting therapy response should integrate and/or partially reflect the fundamental hallmarks of cancer. To address these questions, we have developed a novel weighted network score, which is used to show that cancer network activity is associated with therapeutic response and synergism.

El càncer és una família de malalties complexes que es caracteritzen per una proliferació cel·lular descontrolada i il·limitada i la capacitat de les cèl·lules d'invadir teixit veí i metastatitzar cap a teixit i òrgans llunyans. El desenvolupament i progressió d'un càncer és un procés complex de diversos passos en els quals les cèl·lules pateixen i acumulen mutacions gèniques. Aquestes mutacions alteren els mecanismes cel·lulars fins que la cèl·lula cancerosa ha acumulat les alteracions necessàries per proliferar de manera descontrolada i adquirir la capacitat de colonitzar teixits o òrgans llunyans. Les mutacions que pateixen les cèl·lules durant el procés de la carcinogènesi afecten a diferents nivells del sistema cel·lular. Aquestes mutacions alteren els perfils d'expressió gènica i produeixen canvis quantitatius i qualitatius en el producte gènic (ARN i proteïna) que poden alterar les xarxes complexes cel·lulars per les quals es regulen els mecanismes cel·lulars. En els darrers anys, diverses anàlisis, que han integrat dades d'expressió gènica, han sigut útils per identificar signatures de gens pel pronòstic del càncer o determinar teràpies pel seu tractament. Tanmateix, a causa de la diversitat biològica de la cèl·lula, signatures de gens identificades mitjançant estudis independents sovint tenen pocs o cap gen en comú. Amb la integració de dades d'expressió gènica i d'interaccions entre proteïnes, s'ha pogut explicar la diversitat biològica que capturen aquestes anàlisis mitjançant la identificació de signatures aparentment diferents. Malgrat que la xarxa d'interaccions entre proteïnes (xarxa de l'interactoma) aporta informació addicional del sistema, la relació amb la dinàmica molecular del càncer roman desconeguda. Les cèl·lules canceroses sovint responen a la teràpia generant resistència, ja sigui per la pròpia heterogeneïtat de la cèl·lula cancerosa o adquirint noves mutacions o alteracions en els seus mecanismes. Els canvis adquirits poden afectar a processos biològics o vies de senyalització immerses en les xarxes complexes moleculars ---desregulant-les o modificant la seva activitat--- augmentant la robustesa característica del càncer. En aquest sentit, el desenvolupament d'eines per capturar l'activitat de les xarxes moleculars i per les vies que la cèl·lula adquireix resistència o per les quals pot ser vulnerable, pot ser de gran utilitat per identificar teràpies específiques dirigides a dianes moleculars concretes. En aquest treball, per explorar la relació entre la xarxa de l'interactoma i la dinàmica molecular del càncer, s'ha realitzat una anàlisi toplògica de la xarxa de l'interactoma respecte dels estadis del càncer, pertorbació de gens centrals en el càncer i la resposta al tractament. Per fer-ho, s'ha implementat un model de cascada de fallades que modelitza la propagació de càrrega proteica a través de la xarxa. Els resultats obtinguts mostren que la xarxa de l'interactoma és robusta respecte de les condicions del càncer. Per altra banda, per explorar l'activitat de la xarxa de les cèl·lules canceroses i la seva relació a la sensibilitat de les cèl·lules respecta al tractament, s'ha definit una mesura de l'activitat de la xarxa i s'ha aplicat a les xarxes de diferents càncers. Tot seguit, s'han comparat les mesures obtingudes amb la resposta de les cèl·lules canceroses al tractament de diversos fàrmacs. Els resultats obtinguts, mostren que aquesta mesura diferencia fàrmacs segons les seves característiques, per exemple si són citotòxics o tenen dianes específiques, i que prediu combinacions de fàrmacs amb un efecte sinèrgic.