Repercusiones endocrino-metabólicas del bajo peso al nacer: influencia de la alimentación precoz y del crecimiento post-natal

Abstract

INTRODUCCION Según la teoría del “Programming”, la asociación entre bajo peso al nacer para la edad gestacional (PEG), desarrollo de enfermedad coronaria en la edad adulta y síndrome metabólico (SM) caracterizado por resistencia a la insulina y exceso de adiposidad central y visceral, ocurre fundamentalmente en individuos PEG que desarrollan un “catch-up” rápido y exagerado durante los primeros meses de vida postnatal. El tejido adiposo (TA) juega un papel fundamental en el desarrollo del SM: según la teoría de expansibilidad del TA si se excede su máxima capacidad de almacenamiento este se vuelve hipertrófico y disfuncionante produciendo más adipoquinas pro-inflamatoria y menos adiponectina de alto peso molecular (APM). Esto llevaría a lipotoxicidad por acumulo ectópico de lípidos en hígado, musculo y páncreas con consecuente resistencia a la insulina y desarrollo de hígado graso. Además la resistencia a la insulina propia de estos individuos llevaría a alteraciones cardiovasculares ya detectables en edades tempranas. Un desequilibrio en la nutrición postnatal podría alterar todos estos mecanismos de adiposidad por cambios epigenéticos. Se ha descrito que la lactancia materna (LM) tiene un papel protector sobre el riesgo de obesidad.

DISEÑO DEL ESTUDIO Y OBJETIVOS Los 5 artículos de esta Tesis forman parte de un estudio longitudinal de duración de 6 años realizado sobre una población de niños PEG comparados con niños de peso adecuado para la edad gestacional (PAEG) nacidos a término de embarazos no complicados. Los objetivos fueron: 1. Determinar en recién nacidos PEG el perfil endocrino-metabólico, la composición corporal y el patrón de adipoquinas. 2. Estudiar los efectos de LM y dos fórmulas artificiales: estándar (LA1) e hipercalórica (LA2) sobre el perfil endocrino-metabólico y la composición corporal durante los primeros 12 meses de vida. 3. Determinar a los 3-6 años de edad: distribución de grasa abdominal, perfil endocrino-metabólico y la intima media arterial (IMT).

RESULTADOS • Los niveles de Folistatina fueron más elevados en recién nacidos PEG comparados con AEG (p<0.01). • Al nacer los valores de Pref-1 fueron más altos en PEG que en AEG (p= 0.004). • Comparados con los AEG, los PEG a los 4 meses ganaron más masa magra agravando su déficit de masa grasa (p<0.0005). A los 4 meses los PEG alimentados con LA presentaron valores elevados de IGF-1 (p<0.001) y adiponectina-APM (p<0.005) con respecto a los PEG alimentados con LM. • Entre los 4 y los 12 meses los PEG alimentados con LA2 se caracterizaron por un aumento de masa grasa (p<0.005), y de IGF-1 (p=0.008) y por un descenso de los niveles de adiponectina-APM (p<0.005). • A los 6 años los niños PEG presentaron valores más elevados de cIMT (p<0.0001), aIMT (p<0.01), y de IGF-1 (p<0.05), concentraciones más bajas de adiponectina-APM (p<0.05) y menor sensibilidad a la insulina medida por el índice HOMA-IR (p<0.05). Además presentaron valores aumentados de grasa pre-peritoneal (p<0.001) y hepática (p<0.05).

CONCLUSIONES • Los recién nacidos PEG presentan un perfil insulino-sensible y alteración de los mecanismos de adipogénesis fetal con escaso tejido adiposo al nacer. Este perfil insulino-sensible prepara a los niños PEG para el “catch-up”. • A los 4 meses de vida persiste el déficit de TA independientemente de la alimentación recibida. Los PEG alimentados con LA presentan un incremento compensatorio de adiponectina-APM e IGF-1 que llevaría a mayor reclutamiento de adipocitos en condiciones de ingesta hipercalórica. • A los 12 meses los PEG alimentados con LA2 presentan un perfil endocrino-metabólico más desfavorable con patrón de resistencia a la insulina y aumento de masa grasa que produciría hipertrofia y disfunción de los adipocitos con consecuente lipotoxicidad e hipo-adiponectinemia. • Los PEG con cacth-up presentan a los 3-6 años resistencia a la insulina, disfunción endotelial y a los 6 años aparecen los primeros signos de lipotoxicidad.

BACKGROUND AND STUDY DESIGN The “reprogramming” during critical time of fetal life can lead to Metabolic Syndrome (MS). The sequence of born small for gestational age (SGA) and MS characterized by insulin resistance and visceral adiposity is associated to rapid weight gain during the first months of life. The adipose tissue (AT) expandability hypothesis explains the development of insulin resistance. This insulin resistance is relationed with precocious cardiovascular illness. Moreover overnutrition in infancy causes growth acceleration and increases the risk of obesity due to epigenetic mechanisms. Breastfeeding (BF) protects against the development of obesity. Our aim was to assess the endocrine-metabolic profile and body composition in SGA at birth; to study the effects of BF and 2 formula-feeding: standard (FOF1) and enriched (FOF2) during the first 12 months of life; to assess at 3-6 years-old the distribution of abdominal fat, endocrine-metabolic profile and intima media thickness (IMT). We compared these results to appropriate for gestational age population (AGA).

RESULTS • Follistatin concentrations were higher en SGA newborn than AGA (p<0.01). • Pref-1 levels were higher in SGA than AGA fetuses (p= 0.004). • 4 months-SGA gained more lean mass, aggravating their low adiposity (p<0.0005). At 4 months the levels of IGF-1 (p<0.001) and adiponectin (p<0.005) were higher in SGA-FOF than AGA-BF infants. • Between 4 and 12 months SGA-FOF2 infants were characterized by increased fat mass (p<0.005), IGF-1 (p=0.008) and fall of adiponectin (p<0.005). • At 6 years-old SGA children had increased cIMT (p<0.0001), aIMT (p<0.01), and IGF-1 (p<0.05), lower adiponectin concentrations (p<0.05) and were less insulin sensitive (p<0.05). SGA had more pre-peritoneal (p<0.001) and hepatic fat (p<0.05).

CONCLUSIONS • SGA newborns are insulin sensitive and have lower fat mass than AGA. • At 4 months SGA prioritize the recovery of lean mass not influenced by nutrition. SGA-FOF showed more adiponectin and IGF-1 levels to recruit more adipocytes in overfeeding condition. • At 12 months SGA-FOF2 had unfavorable metabolic profile as jugged by more insulin resistance, increased of fat mass with hypertrophic and dysfunctional adipocytes that lead to lipotoxicity and hypo-adiponectinemia. • SGA children aged 3-6 years were found to have more insulin resistance, endothelial dysfunction and at 6 years the first signs of lipotoxicity.