Introducción
Los inhibidores endógenos de la fibrinolisis juegan un papel esencial en el balance coagulación/fibrinolisis pudiendo estar involucrados en la respuesta al tratamiento trombolítico del ictus. Mientras que por una parte pueden inducir resistencia al t-PA limitando los beneficios de la trombólisis, por otra, pueden favorecer los procesos de sangrado en las transformaciones hemorrágicas.
Objetivos
El objetivo de este estudio es determinar el impacto de los niveles pre-tratamiento de inhibidores de la fibrinolisis (Inhibidor del Activador del Plasminógeno (PAI-1), lipoproteína(a), Inhibidor de la Fibrinolisis Activado por Trombina (TAFI) y homocisteína) sobre recanalización arterial, transformación hemorrágica sintomática (SICH) y evolución clínica.
Métodos
Estudiamos pacientes consecutivos con un ictus por oclusión de la arteria cerebral media tratados con t-PA. Se obtuvieron muestras de sangre justo antes de la administración de t-PA para la determinación de las moléculas inhibidoras de la fibrinolisis. Se determinó la recanalización arterial mediante monitorización continua por Doppler Transcraneal. Una tomografía computarizada craneal a las 24 horas o inmediatamente después de observar un empeoramiento clínico permitió descartar la presencia de una transformación hemorrágica sintomática. El estado neurológico se determinó mediante la escala NIHSS y la discapacidad a largo plazo mediante la escala modificada de Rankin (mRS) al tercer mes.
Resultados
Estudiamos 77 pacientes (40% mujeres, edad media 75 años). Al ingreso la mediana en la escala NIHSS fue de 17 (rango, 7 a 22) y el tiempo medio de tratamiento desde el inicio de los síntomas fue de 160 minutos. En aquellos pacientes que presentaron una recanalización arterial después de la infusión de t-PA se observaron niveles basales de PAI-1 inferiores que en los que peristió la oclusión (27.8 ng/ml Vs 38.8 ng/ml; p=0.047). Igualmente, aquellos pacientes que presentaron una mejoría clínica espectacular (decremento > 10 puntos en la escala NIHSS) a las 12 horas mostraron niveles significativamente más bajos de PAI-1 (24.6 ng/ml Vs 36.1 ng/ml; p=0.012) así como aquellos con una independencia funcional (mRS≤2) al tercer mes (24.4 ng/ml Vs 34.3 ng/ml; p=0.03). Se observó además una tendencia a presentar niveles más bajos de lipoproteina(a) en aquellos pacientes que recanalizaron tras una hora, mientras que no se observó ninguna relación entre TAFI o Homocisteína y recanalización. El modelo de regresión logística mostró que el único predictor independiente de resistencia a la trombólisis era presentar niveles basales de PAI-1>34 ng/ml (OR 12.8; 95%CI 1.7-97.2; p=0.014)
Seis pacientes (7.9%) presentaron una SICH. Los análisis de las variables clínicas y radiológicas no mostraron relación con el desarrollo de SICH. Al analizar los datos de laboratorio se observó que los pacientes con SICH presentaron niveles basales de PAI-1 más bajos (21.7+/-3.5 ng/mL versus 31.8+/-12.1 ng/mL; p<0.01) y niveles de TAFI más elevados (216.7+/-78.4% versus 162.1+/-54.2%; p=0.03). Homocisteína y lipoproteína(a) no se relacionaron con SICH. En el análisis multivariante, las únicas variables asociadas con SICH fueron TAFI >180% (OR, 12.9; CI, 1.41 to 118.8; P=0.02) y PAI-1 <21.4 ng/mL (OR, 12.75; CI, 1.17 to 139.2; P=0.04). La combinación de PAI-1 <21.4 ng/mL and TAFI >180% al ingreso era capaz de predecir SICH con una sensibilidad de 75% , una especificidad de 97.6% (P<0.01), un valor predictivo positivo de 75% y una valor predictivo negativo de 97.6%.
Conclusiones
Niveles plasmáticos elevados de PAI-1 interfieren con la recanalización arterial inducida por t-PA en pacientes con ictus, prediciendo una mayor susceptibilidad hacia una resistencia a la lisis del trombo y a una peor evolución clínica.
Por otra parte, niveles plasmáticos muy bajos de PAI-1 o elevados de TAFI predicen SICH tras el tratamiento con t-PA.
En el futuro, la determinación rápida de estos biomarcadores podría utilizarse para mejorar la seguridad y eficacia del tratamiento trombolítico del ictus.

Background
Endogenous fibrinolysis inhibitors play an essential role in the coagulation/fibrinolysis balance and may be involved in the response to thrombolytic treatment in stroke patients. On one hand they may induce t-PA resistance, decreasing stroke thrombolysis benefits, but on the other hand they may be involved in the bleeding process of hemorrhagic transformations.
Objectives
We aim to determine the impact of pretreatment plasma levels of fibrinolysis inhibitors (plasminogen activator inhibitor (PAI-1), lipoprotein(a), thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) and homocysteine) on arterial recanalization, sintomatic intracranial hemorrhage (SICH) and clinical outcome.
Methods
Consecutive t-PA-treated stroke patients with middle cerebral artery occlusion were studied. Baseline blood samples were obtained just before t-PA administration and fibrinolysis inhibitors were determined. Transcranial Doppler monitoring during 2 hours assessed artery recanalization. A second computed tomography scan was obtained at 24 hours or when a neurological worsening occurred to rule out SICH. The neurological status was determined by the NIH Stroke Scale (NIHSS) and long-term outcome with the modified Rankin Scale (mRS).
Results
Seventy-seven patients (40% women, age 75 years) were studied. Median admission NIHSS was 17 (range, 7 to 22) and mean time to treatment was 160 minutes. Patients who recanalized after t-PA infusion had lower PAI-1 levels than those who remained occluded (27.8 ng/ml Vs 38.8 ng/ml; p=0.047). Similarly, patients who achieved dramatic clinical recovery (decrease > 10 points in NIHSS) at 12 hours exhibited significantly lower PAI-1 levels (24.6 ng/ml Vs 36.1 ng/ml; p=0.012) as did those functionally independent (mRS≤2) at third month (24.4 ng/ml Vs 34.3 ng/ml; p=0.03). We observed a trend towards lower lipoprotein(a) in patients who achieved recanalization at 1 hour, whereas no relation was found between TAFI or homocysteine levels and recanalization. After a regression model was applied the only independent predictor of thrombolysis resistance was baseline PAI-1>34 ng/ml (OR 12.8; 95%CI 1.7-97.2; p=0.014)
Six patients (7.9%) presented with a SICH. In analyses based on clinical and radiological variables, no relation could be found with SICH. When laboratory data were analyzed, patients who experienced SICH showed lower baseline PAI-1 (21.7+/-3.5 ng/mL versus 31.8+/-12.1 ng/mL; P<0.01) and higher TAFI (216.7+/-78.4% versus 162.1+/-54.2%; P=0.03). Homocysteine and lipoprotein(a) were not related to SICH. The only factors associated with SICH were TAFI >180% (OR, 12.9; CI, 1.41 to 118.8; P=0.02) and PAI-1 <21.4 ng/mL (OR, 12.75; CI, 1.17 to 139.2; P=0.04). The combination of admission PAI-1 <21.4 ng/mL and TAFI >180% had a sensibility of 75% and a specificity of 97.6% (P<0.01) predicting SICH, with a positive predictive value of 75% and negative predictive value of 97.6%.
Conclusion
High PAI-1 levels interfere with tPA-induced recanalization in stroke, predicting a higher susceptibility towards clot-lysis resistance and poor outcome.
On the other hand, very low PAI-1 and high TAFI levels predict SICH after tPA therapy. In the future, rapid determination of these biomarkers could be used to improve thrombolysis safety and efficacy.