Modelling anxiety and schizophrenia-related symptoms in the roman rats: effects of neonatal stimulation on behavioral inhibition, attentional-cognitive processes and regional brain volumes

Abstract

La presente Tesis Doctoral presenta una serie de estudios centrados en los efectos de la manipulación neonatal temprana (NH, “neonatal handling”) sobre respuestas de ansiedad/estrés y atencionales-cognitivas. Todos los estudios se llevaron a cabo utilizando las cepas de ratas Romanas consanguíneas, que han sido seleccionadas bi-direccionalmente por su excelente (RHA) vs extremadamente pobre (RLA) adquisición de la respuesta de evitación activa en dos sentidos. La cepa de ratas RLA es más ansiosa/temerosa que las hypoemocionales RHA, quienes a su vez presentan mayor impulsividad y peor rendimiento atencional-cognitivo. Nuestro trabajo está dirigido a dos objetivos principales: (i) evaluar posibles efectos positivos del NH en respuestas de ansiedad/estrés y en procesos atencionales/cognitivos en ambas cepas de ratas. (ii) evaluar diferencias volumétricas (resonancia magnética estructural) entre ambas cepas de ratas en regiones cerebrales relacionadas con la ansiedad, el estrés y procesos cognitivos, así como los efectos a largo plazo del NH sobre tales procesos y áreas cerebrales. Se realizaron tres estudios: los estudios 1 y 2 evalúan los efectos del NH sobre respuestas de ansiedad y respuestas hormonales post-estrés, así como sobre los volúmenes de regiones cerebrales relacionadas con la ansiedad o el estrés (hipocampo, amígdala). En el estudio 3 se evaluaron los efectos del NH sobre el filtraje atencional (PPI) y funciones ejecutivas (memoria/aprendizaje espacial y memoria de trabajo) en ambas cepas de ratas. Se incluyeron también medidas de volúmenes de áreas cerebrales asociadas a dichas tareas atencionales/cognitivas (córtex prefrontal medial, córtex cingulado anterior, núcleo accumbens, ventrículos laterales). Los resultados indican que: i) el NH reduce la ansiedad y las respuestas hormonales al estrés en ambas cepas de ratas, especialmente en las RLAs, mientras que también mejora los niveles de PPI y la memoria de trabajo en las ratas RHA; ii) respecto a las ratas RHA, la cepa de ratas RLA presenta mayor volumen de amígdala, hipocampo y corteza prefrontal medial, y un volumen mucho menor de los ventrículos laterales; iii) el NH reduce el volumen de la amígdala en ambas cepas, así como el volumen hipocámpico en la cepa de ratas RLA. En conclusión, el NH induce perdurables efectos positivos en ambas cepas (efectos anti-ansiedad/estrés en las RLA, y mejora de la PPI y de la memoria de trabajo en las RHA). Los resultados de PPI, cognitivos y volumétricos permiten proponer que las ratas RHA podrían ser consideradas como una herramienta útil para el estudio de al menos algunos déficits cognitivos y aspectos neurobiológicos asociados a la esquizofrenia.

The present Doctoral Thesis reports a series of studies dealing with the effects of neonatal handling (NH) treatment on anxiety/stress and attentional-cognitive processes. All the studies were performed using the inbred Roman rat strains, which have been bi-directionally selected by their very good (RHA) vs extremely poor (RLA) acquisition of the two-way active avoidance response in the shuttle-box task. RLA rats are more anxious/fearful than their hypoemotional RHA counterparts, which in turn display higher impulsivity and worse attentional/cognitive performance than the former. Our work was aimed to address two main objectives: First, to evaluate the potential NH-improving effects on both, the anxiety/stress and attentional/cognitive profiles of both strains of rats. Secondly, to evaluate regional volumetric differences (using structural MRI) between both rat strains in brain areas related to anxiety, stress and cognition, as well as the eventual long-lasting effects of NH on anxiety- and attention/cognition-related brain regions. To this aim, three studies were conducted: Study 1 and Study 2 were mainly focused on anxiety/stress responses. Thus, we evaluated the effects of NH on anxiety/fear phenotypes, on post-stress hormonal responses and on the volume of specific brain areas involved in anxiety/stress processes (e.g. hippocampus, amygdala). Study 3 was aimed at evaluating some attentional/cognitive processes in RHA and RLA rats, as well as the potential NH effects on sensorimotor gating (prepulse inhibition, PPI) and executive functions (spatial learning/memory and working memory) in both rat strains. The volume of relevant brain areas (medial prefrontal cortex, anterior cingulate, nucleus accumbens, lateral ventricles) was also measured through MRI. Our results showed that: i) NH reduced anxiety and stress hormone responses in both strains of rats, with some effects being more marked in RLA rats, whereas NH also improved PPI and working memory in RHA rats; (ii) compared with their RHA counterparts, RLA rats showed enlarged amygdala, hippocampus and medial prefrontal cortex, and a dramatic reduction in the volume of the lateral ventricles; iii) NH induced a global reduction of amygdala volume in both strains, and also reduced hippocampus volume in RLA rats. In conclusion, NH induced improving effects on both strains of rats (anti-anxiety/stress effect in the RLA strain, and improvement of PPI and working memory in RHA rats). On the basis of PPI, cognitive and brain volumetric measures, it is proposed that the RHA rat strain could be a useful tool for the study of, at least some, relevant symptoms or neurobiological features relevant to schizophrenia.