Modelant la simptomatologia de l’esquizofrènia en les soques de rates romanes i en les genèticament heterogènies NIH-HS

Abstract

En aquesta Tesi es presenten quatre estudis que tenien l’objectiu de validar les rates romanes (RHA-I i RLA-I) com a model animal d’alguns símptomes rellevants per a l’esquizofrènia. L’Estudi 1 tenia com a objectiu principal fer la caracterització conductual de les rates romanes d’alta i baixa evitació (RHA-I i RLA-I, respectivament) i de les rates genèticament heterogènies NIH-HS en dues tasques relacionades amb els símptomes de l’esquizofrènia, com són els dèficits de filtratge atencional, mesurats amb la inhibició de la resposta de sobresalt per un prepols (PPI), i els dèficits de memòria de treball. A l’Estudi 2 es van investigar els efectes de l’aïllament social, sobre diverses conductes/fenotips: el filtratge atencional (PPI), l’ansietat, la hiperactivitat motora i la memòria. A l’Estudi 3 es van avaluar els efectes de substàncies antipsicòtiques (haloperidol i clozapina) i propsicòtiques (apomorfina, MK-801, DOI) sobre la PPI i l’activitat motora. Finalment, el quart estudi tenia l’objectiu d’estudiar les diferències d’expressió gènica de HTR1A i HTR2A entre les soques romanes, i entre rates NIH-HS seleccionades pel seus nivells extrems de PPI. Els resultats de l’Estudi 1 mostren que les rates RHA-I, comparades amb les RLA-I i les NIH-HS, tenen dèficits de PPI i de memòria de treball, i que les rates NIH-HS presenten valors alts (semblants als de les rates RLA-I) tant de PPI com de memòria de treball. A més a més, els resultats mostren correlacions positives entre la PPI i la memòria de treball. A l’Estudi 2, les rates RHA-I aïllades socialment manifesten dèficits de PPI, augment de l’ansietat, hiperactivitat i dèficits d’aprenentatge. A l’Estudi 3 vam observar que les rates RHA-I són més sensibles als efectes dels agonistes/antagonistes dopaminèrgics (apomorfina/haloperidol) sobre la PPI. Per altra banda, les rates RLA-I són més sensibles als efectes dels fàrmacs agonistes/antagonistes serotoninèrgics (DOI/clozapina) i a l’ antagonista NMDA (MK-801) sobre la PPI. Els resultats de l’Estudi 4 mostren diferències entre soques en l’expressió gènica al còrtex prefrontal (dels gens HTR1A i HTR2A) i a l’estriat (del gen HTR2A), on les rates RHA-I mostren un increment de l’expressió en ambdós casos. Les rates NIH-HS seleccionades pels seus nivells de PPI també mostren diferències d’expressió del gen HTR1A al còrtex prefrontal. Globalment, els estudis augmenten la validesa aparent (Estudi 1 i 2), la validesa predictiva (Estudi 3) i la validesa de constructe (Estudi 4 i el 2 en menor mesura) de les rates RHA-I com a model animal d’alguns dels símptomes relacionats amb l’esquizofrènia.

In this Thesis we present four studies that were aimed at validating the Roman rat strains (RHA-I and RLA-I) as an animal model of some schizophrenia-relevant symptoms. Study 1 was devoted to behaviorally characterize the Roman high- (RHA-I) and low-avoidance (RLA-I) rats, and the genetically heterogeneous rats (NIH-HS), in two tasks related to some schizophrenia-relevant symptoms, i.e. prepulse inhibition of the startle response (PPI, a measure of sensorimotor gating) and spatial working memory measured in the Morris water maze. In Study 2, we investigated the effects of chronic social isolation on several behaviours/phenotypes in the Roman rats: sensorimotor gating (PPI), anxiety, locomotor hyperactivity and spatial memory. In Study 3 we evaluated the effects of several antipsychotics (haloperidol and clozapine) and propsychotics (apomorphine, DOI and MK-801) on PPI and locomotor activity. Finally, Study 4 was aimed to evaluate whether there are differences in gene expression (of the HTR1A and HTR2A genes) between the Roman rat strains, and to see if these differences also appear between NIH-HS rats selected for their extremely high or low levels of PPI. The results of Study 1 show that RHA-I rats have PPI and working memory deficits and that NIH-HS rats present high levels of PPI and working memory. There are positive associations between PPI and working memory, since rats with high PPI (RLA-I and NIH-HS) also have a better performance in the working memory task. In Study 2, the socially-isolated RHA-I rats exhibit PPI deficits, increased anxiety, locomotor hyperactivity and spatial learning deficits. Study 3 shows that RHA-I rats are more sensitive to the effects of dopamine agonists/antagonists (apomorphine/haloperidol) on PPI, whereas RLA-I rats are more sensitive to the effects of serotonin agonists/antagonists (DOI/clozapine) and to the NMDA antagonist (MK-801) in the PPI test. The results of Study 4 show differences in gene expression between the Roman rats in the prefrontal cortex (HTR1A and HTR2A genes) and in the striatum (HTR2A gene), with RHA-I rats having enhanced expression of these genes. The NIH-HS rats selected for their extreme PPI levels also show differences of expression of the HTR1A gene in the prefrontal cortex. As a whole, the studies of the present Thesis increase the apparent validity (Study 1 and 2), the predictive validity (Study 3) and construct validity (Study 4 and Study 2 to a lesser extent) of the RHA-I rats as an animal model of some of the symptoms related to schizophrenia.