Universitat Pompeu Fabra
Muñoz Cánoves, Pura
2015-10-14
269 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
During aging, muscle stem cell regenerative function declines, being maximal at advanced geriatric age, due to a quiescence-to-senescence transition. How quiescence is maintained over long periods of time remains largely unknown. Here we demonstrate that basal autophagy is indispensable for muscle stem cell quiescence maintenance. Physiological failure of autophagy in aging muscle stem cells or forced genetic impairment in young cells causes senescence entry by loss of proteostasis and increased ROS, resulting in numerical and functional stem cell decline. Autophagy reestablishment reverses senescence and restores regenerative functions in geriatric muscle stem cells from mouse and humans. Furthermore, we also show that FoxO transcription factors are critical for muscle stem cell quiescence through repression of the myogenic differentiation program. Indeed, FoxO deficiency impairs postnatal establishment and life maintenance of the stem cell pool by allowing inappropriate differentiation. These findings uncover new regulatory mechanisms decisive for homeostatic and regenerative functions of muscle stem cells.
Durante el envejecimiento, la capacidad regenerativa de las células madre musculares disminuye por mecanismos desconocidos que implican una transición desde la quiescencia a la senescencia. Este trabajo demuestra que la autofagia es indispensable en el mantenimiento de la quiescencia. El declive fisiológico de la autofagia en células madre musculares a edad geriátrica o su inhibición forzada genéticamente en células jóvenes provoca una pérdida de proteostasis y la acumulación de estrés oxidativo que reduce su número y funcionalidad. El restablecimiento del flujo autofágico revierte la senescencia y restaura la capacidad regenerativa en células geriátricas de ratones y humanos. Además, identificamos los factores de transcripción FoxO como esenciales para mantener la quiescencia mediante represión del programa de diferenciación miogénica. De hecho, la ausencia de FoxO impide la formación y mantenimiento de la población de células madre musculares al permitir una diferenciación inapropiada. Estos hallazgos descubren mecanismos moleculares decisivos para mantener la homeostasis de las células madre del músculo esquelético.
FoxO transcription factors; Muscle stem cells; Quiescence; Senescence; Aging autophagy; FoxO; Transcription factors; Células madre musculares; Quiescencia; Senescencia
576 - Cellular and subcellular biology. Cytology
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
