Disseny i síntesi de nous compostos amb activitat citotòxica per inhibició enzimàtica

Abstract

Aquesta tesi doctoral està enfocada a la investigació de nous agents amb potencial activitat antitumoral per inhibició enzimàtica. S’ha descrit la implicació de la G6PDH en el desenvolupament i progressió del càncer degut a la seva participació en la síntesi d’àcids nucleics. Es busca la preparació de compostos que actuïn inhibint de forma més selectiva les cèl·lules canceroses, actuant sobre els enzims implicats en el seu metabolisme, com és la G6PDH, per tal de millorar l’eficàcia i reduir els efectes adversos dels tractaments dels que disposem actualment. S’ha dut a terme la preparació sintètica de tres series de compostos diferents. La primera pertany a les arilmetilenindolinona i derivats, la segona consta de sistemes tiofen-condensats, dissenyats a partir de modelització i amb canvis estructurals a partir de farmacomodulacions modulatives i finalment la tercera sèrie, la corresponent a les urees. Els compostos s’han preparat mitjançant reaccions clàssiques de química orgànica i s’han purificat posteriorment mitjançant tècniques de separació (cromatografia). L’elucidació estructural corresponent s’ha dut a terme mitjançant tècniques de Ressonància Magnètica Nuclear (RMN), Espectroscòpia de masses (EM) i d’Infraroig (IR). Finalment, s’ha dut a terme part de l’avaluació biològica d’alguns dels compostos preparats, utilitzant assajos in vitro de viabilitat cel·lular en diferents línies cel·lulars de leucèmia (TPH-1, MOLT3, NB4, HL-60, K562, KU812 i OCIAML-3) i de càncer de pròstata (PC-3) mitjançant la tècnica MTT. Per tal d’estudiar l’activitat inhibitòria enzimàtica, s’han realitzat assajos d’inhibició directa de la G6PDH, mesurada a partir de la producció d’NADPH.

This PhD has been focused on the discovery of new compounds with antitumoral potential activity for inhibition of enzymes, like G6PDH. The implications of G6PDH for the development and progression of cancer due to its participation in nucleic acid synthesis have been described. Our objective was to prepare compounds that can be able to inhibit enzymes such as G6PDH that involved in metabolism of cancer cells with a good level of selectivity which have a perfect efficacy without significant side effects. Synthetic preparation of three different compounds has been carried out. The first one has arilmetilenindolinone and its derivatives. The second one contains thiophen systems and designed by computational modulator and changed structure from pharmacomodulations and finally, the third series of compounds is based on the urea-derivatives. Compounds have been prepared using classical organic chemistry reactions and further purification with separation techniques (chromatography). Corresponding structural elucidation by NMR, Mass and IR. Finally, part of the biological evaluation of some of the compounds have been prepared and carried out using in vitro assays based on cellular viability on different prostate (PC-3) and leukemic (TPH-1, MOLT3, NB4, HL-60, K562, KU812 and OCIAML-3) cell lines using the MTT assay. The direct inhibition of G6PDH measured by the production quantity of NADPH was used to study enzymatic inhibition activity.