Aproximación a la síntesis de cloriolido mediante estrategias de metatesis ciclante

Abstract

La tesis se ha centrado en la síntesis total estereoselectiva del cloriólido, una lactona de origen natural con un tamaño de doce eslabones que contiene en su anillo lactónico tres estereocentros y dos enlaces dobles, uno de ellos de configuración E y el otro de configuración Z.

En una primera aproximación sintética de este compuesto se intentó la construcción del anillo de doce eslabones mediante una estrategia de metátesis de diinos (RCAM). Se han sintetizado de manera enantiocontrolada dos fragmentos acetilénicos, el inol 3.1 (fragmento C6-C12) y el ácido acetilénico 3.19 (fragmento C1-C5) cuya esterificación ha permitido obtener el éster diacetilénico 3.39. Mediante desililación se ha obtenido el dihidroxiéster 3.41 y mediante protección de éste los compuestos 3.42 y 3.43.

Sobre los sustratos anteriores se ensayó la reacción RCAM empleando diferentes catalizadores o sistemas catalíticos tales como el sistema de Mortreux, el catalizador de Schrock o los sistemas catalíticos de Fürstner. En los ensayos de reacción RCAM los sustratos se mostraron reticentes a la reacción o bien experimentaron descomposición. La falta de reactividad del sustrato 3.19 se atribuyó en principio a la congestión estérica producida por la presencia de los voluminosos grupos t-butildifenilsililoxi (TPSO) y t-butildimetilsililoxi (TBSO) contiguos a los enlaces triples, lo que dificultaría la interacción del catalizador con la funcionalidad alquínica. Sin embargo, esta hipótesis pierde base por el hecho de que el sustrato 3.41, con los grupos hidroxilo libres, o los sustratos 3.42 y 3.43, con grupos protectores relativamente poco voluminosos, tampoco experimentaron la reacción RCAM. En una segunda aproximación se intentó el cierre del anillo mediante estrategia de metátesis de dienos (RCM). Se han sintetizado de manera enantio y estereocontrolada dos fragmentos olefínicos, denominados alcohol 4.1 (fragmento C6-C12) y ácido 4.7 (fragmento C1-C5), cuya esterificación ha permitido obtener el éster diolefínico 4.16. Mediante desililación de este último se ha obtenido el dihidroxiéster 4.18

Sobre los sustratos anteriores se ensayó la reacción RCM empleando el catalizador de Grubbs de 2ª generación. Con el compuesto 4.16 no hubo reacción y con el 4.18 se observó la descomposición del material de partida. Sobre el sustrato 4.16 se han ensayado, en los laboratorios del profesor A. Hoveyda, los catalizadores 1.179-1.183 pero el sustrato 4.16 no reaccionó.

Se han sintetizado los compuestos con puente de silicio 4.20 y 4.23. Sobre estos compuestos también se intentó la reacción RCM con el catalizador de Grubbs de 2ª generación, pero con resultados infructuosos.

La falta de reactividad de los sustratos 4.16, 4.20 y 4.23 en la reacción RCM podría atribuirse a la presencia de los dos enlaces dobles disustituidos, que retardan y/o impiden el proceso de iniciación del ciclo catalítico. el grado de sustitución de los enlaces dobles quedaría confirmada.