C/EBPα instructs trophectoderm and pluripotency through the II6 pathway

Abstract

Continuous C/EBPa expression converts B cells into macrophages while its transient upregulation before the Yamanaka factors yields highly efficient iPSC reprogramming. C/EBP members regulate Il6 pathway genes and IL-6 signaling participates in macrophage differentiation and somatic cell reprogramming. We have explored the possibility that C/EBPa regulates the Il6 pathway during B cell transitions and found that it activates Il6 or Il6ra expression in different subsets. Il6 expression results dispensable for macrophage switch but it impairs pluripotency and trophectodermal genes in iPSC reprogramming. Those signatures firstly arise during preimplantation development with the segregation of ICM and trophectoderm layers in the blastocyst. We detected C/EBPa in 4- to 8-cell mouse embryos and later in the trophectoderm. We also found Il6 and Il6ra being respectively expressed in the trophectoderm and ICM, with IL-6 blockade delaying blastocyst formation and C/EBPa null blastocysts bearing low Il6 levels. Inducible C/EBPa clones of ESCs activate Il6ra as well as trophectoderm and pluripotency programs among different cells. We speculate that C/EBPa could instruct ICM/trophectoderm segregation through IL-6 signaling regulation.

La expresión continuada de C/EBPa convierte células B en macrófagos mientras que su activación transitoria precediendo a los factores de Yamanaka genera una eficiente reprogramación en células iPSC. Miembros C/EBP regulan genes de la vía del Il6 y su señalización participa en la diferenciación de macrófagos y en la reprogramación de células somáticas. Hemos explorado la posibilidad de que C/EBPa regule la vía del Il6 durante estas transiciones en células B y hemos descubierto que C/EBPa activa la expresión de Il6 o Il6ra en diferentes poblaciones. Il6 resulta prescindible para el cambio a macrófagos aunque impide la activación de genes pluripotentes y del trofectodermo durante la reprogramación en iPSCs. Estos genes aparecen por primera vez en el desarrollo preimplantacional con la segregación de las capas de ICM y trofectodermo en el blastocisto. Hemos detectado C/EBPa en embriones de ratón de 4 a 8 células así como más adelante en el trofectodermo. También hemos visto que Il6 y Il6ra se expresan respectivamente en el trofectodermo y la ICM, que el bloqueo de IL-6 retrasa la formación del blastocisto y que embriones sin C/EBPa muestran bajos niveles de Il6. La inducción de C/EBPa en clones de ESCs activa Il6ra así como programas de pluripotencia y trofectodermo en diferentes grupos de células. Especulamos que C/EBPa podría instruir la segregación de ICM y trofectodermo a través de la regulación de la vía del Il6.