Integrative proteomic analysis of ovarian cancer : understanding tumour physioloy and predicting response to treatment

Abstract

High-grade serous carcinoma (HGSC) is the most common and deadly subtype of ovarian cancer. It is characterised by presenting defects in the homologous recombination repair, most frequently associated to BRCA1 mutations. Although most patients will initially respond to first-line chemotherapy with platinum-based agents, up to a quarter will be resistant to treatment. In this thesis we have aimed, firstly, to advance in the understanding of HGSC tumour physiology and its dependence on BRCA1 and, secondly, to identify a protein signature able to discriminate between chemotherapy resistant and sensitive patients. To this intent, in the first part of the thesis, we have performed a multi-layered proteomic characterization of patient-derived ovarian tissues, which has revealed the importance of both ubiquitination and phosphorylation layers of regulation in modulating key cellular processes in HGSC, their dependency on BRCA1 and the identification of BRCA1 substrates responsible for driving ubiquitination signalling. In the second part of the thesis, using discovery and targeted proteomics in HGSC tissues, we have identified a protein signature able to discriminate between chemotherapy resistant and sensitive patients at the time of cancer diagnosis. Collectively, we have performed a comprehensive molecular characterization of HGSC that provides a groundwork for future mechanistic-based studies and the development of new targeted therapies in ovarian cancer. In addition, we advance in the optimization of therapeutic decision making through the identification of a promising protein signature able to predict response to chemotherapy.

El carcinoma serós d’alt grau (HGSC) és el tipus de càncer d’ovari més freqüent i el que s’associa a una més alta mortalitat. Es caracteritza per presentar defectes en la recombinació homòloga, sobretot associats a mutacions en el gen BRCA1. Tot i que inicialment la majoria de pacients respondran a tractaments amb quimioteràpia basats en platí, fins a un quart dels pacients seran resistents a aquest tractament. En aquesta tesi hem volgut, primerament, avançar en l’enteniment de la fisiologia tumoral del HGSC i la seva dependència en BRCA1 i, en segon lloc, identificar una signatura de proteïnes capaç de discriminar entre pacients resistents i sensibles a la quimioteràpia. Basant-nos en aquests objectius, en la primera part de la tesi hem realitzat una caracterització proteòmica de teixits derivats de pacients, que ha demostrat la importància dels nivells de regulació per ubiquitinació i fosforilació en la modulació de processos cel·lulars en el HGSC, la seva dependència en BRCA1 i la identificació de substrats de BRCA1 responsables de la modulació dels processos d’ubiquitinació. En la segona part de la tesi, utilitzant proteòmica de cribratge i dirigida, hem identificat una signatura de proteïnes en teixit capaç de discriminar entre pacients resistents i sensibles a la quimioteràpia en el moment del diagnòstic del càncer. En conjunt, hem realitzat una caracterització molecular integral del HGSC que serveix com a base per a futurs estudis mecanístics i el desenvolupament de noves teràpies. A més, avancem en la optimització de la presa de decisions terapèutiques amb la identificació d’una signatura de proteïnes prometedora capaç de predir la resposta al tractament amb quimioteràpia.