Factors clínics i biològics associats a toxicitat en el tractament de la leucèmia limfoblàstica aguda pediàtrica

Abstract

[cat] La leucèmia limfoblàstica aguda (LLA) és l’expansió clonal de cèl·lules malignes originades a partir de progenitors hematopoètics i és el càncer pediàtric més freqüent. La supervivència dels pacients pediàtrics afectes de LLA ha augmentat de forma important en les últimes dècades, actualment supera el 90% en països de renda alta. La intensitat terapèutica dels règims quimioteràpics actuals ha arribat al límit de la tolerància. D’aquesta manera, per a millorar el pronòstic és més important disminuir-ne la toxicitat, més que incrementar-ne la intensitat. L’asparaginasa (ASP) és un quimioteràpic essencial en el tractament de la LLA però s’associa a toxicitats freqüents i a vegades greus, com hipersensibilitat i pancreatitis, que poden tenir un impacte en la supervivència. En la pràctica clínica s’utilitzen 3 formulacions d’ASP, dues derivades d’E. coli (una nativa i una pegilada: E. coli-ASP nativa, PEG-ASP) i una d’Erwinia chrysanthemi (Erwinia-ASP), amb un patró similar de toxicitat excepte una potencial menor immunogenicitat de PEG-ASP respecte E. coli-ASP nativa. La hipersensibilitat és la toxicitat més freqüent i pot manifestar-se com al·lèrgia real (clínica d’al·lèrgia amb inactivació del fàrmac), pseudoal·lèrgia (clínica d’al·lèrgia sense inactivació del fàrmac) i inactivació silent (IS) (inactivació del fàrmac sense cap simptomatologia associada). S’han relacionat certs polimorfismes genètics amb la pancreatitis i la hipersensibilitat associades a ASP. Per a avaluar l’efectivitat de l’ASP, la tècnica gold stantard és la determinació d’activitat d’asparaginasa en sèrum (AAS). Un nivell ≥ 100 UI/L defineix una AAS en rang terapèutic. Partint d’aquest context, en aquest treball de tesi vam plantejar les següents hipòtesis: l’anàlisi de polimorfismes genètics relacionats amb toxicitat a ASP podria identificar els pacients amb major risc de pancreatitis o al·lèrgia; la incidència d'al·lèrgia en pacients pediàtrics que reben un esquema seqüencial d’ASP (E. coli nativa-ASP seguida de PEG-ASP) podria ser major a la dels que reben únicament PEG-ASP dins del mateix protocol i, finalment; que amb la dosi més baixa de PEG-ASP (1.000 UI/m2) es podrien aconseguir nivells d’AAS suficients per a una correcta efectivitat clínica. Per a donar resposta a aquestes hipòtesis, vam enfocar els següents objectius: estudiar la correlació entre els polimorfismes en el gen de l’asparagin-sintetasa (ASNS) relacionats amb toxicitat a ASP en una sèrie de pacients pediàtrics afectes de LLA i comparar la incidència d’al·lèrgia clínica en pacients pediàtrics amb LLA que han rebut diferents esquemes d'administració d’ASP dins el mateix protocol terapèutic. En la nostra població d’estudi, els polimorfismes rs3757676 i rs3832526, descrits prèviament com a haplotip de risc i protector del gen ASNS enfront al·lèrgia i pancreatitis, no van tenir una relació clara amb l’aparició d’aquestes toxicitats. El risc de presentar al·lèrgia a ASP es va associar tant amb el fet de rebre un protocol d’alt risc de recaiguda com el fet de pertànyer a l’ètnia llatinoamericana. El risc de presentar pancreatitis secundària a ASP es va associar amb el fet de tenir una edat ≥ 10 anys en el moment del diagnòstic. En el nostre protocol de tractament LAL/SEHOP-PETHEMA 2013, l’ús de PEG-ASP en primera línia es va associar amb una menor incidència d'al·lèrgia clínica que l'observada en l’ús seqüencial d’E. coli-ASP nativa seguida de PEG-ASP. PEG-ASP a una dosi de 1.000 UI/m2 intramuscular va ser eficaç per assolir una AAS suficient en més del 90% dels pacients. La incidència d'inactivació silent en els pacients tractats amb PEG-ASP en primera línia va ser molt baixa. Vam detectar una associació significativa entre els nivells d’AAS i l’increment dels nivells d’amoni sèric, la disminució dels nivells d’albúmina, i l’increment dels nivells de triglicèrids. No es van observar diferències significatives en la incidència de pancreatitis en funció de la formulació d’ASP utilitzada.

[eng] Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is the clonal expansion of malignant cells originating from haematopoietic progenitors and is the most common paediatric cancer. Survival of paediatric ALL patients has increased significantly in recent decades, now exceeding 90% in high-income countries. The therapeutic intensity of current chemotherapy regimens has reached the limit of tolerance. Thus, to improve prognosis, it is more important to decrease toxicity than to increase intensity. Asparaginase (ASP) is an essential chemotherapy drug in the treatment of ALL but is associated with frequent and sometimes severe toxicities, such as hypersensitivity and pancreatitis, which can impact survival. In clinical practice, 3 ASP formulations are used, two derived from E. coli (one native and one pegylated: native E. coli-ASP, PEG-ASP) and one from Erwinia chrysanthemi (Erwinia-ASP), with a similar pattern of toxicity except for a potential lower immunogenicity of PEG-ASP compared to native E. coli-ASP. Hypersensitivity is the most common toxicity and can manifest as allergy (clinical allergy with drug inactivation), allergic-like reaction (clinical allergy without drug inactivation) and silent inactivation (SI) (drug inactivation without any associated symptoms). Certain genetic polymorphisms have been linked to ASP-associated pancreatitis and hypersensitivity. To assess the effectiveness of ASP, the gold standard technique is the determination of serum asparaginase activity (SAA). A level ≥ 100 IU/L defines a SAA in therapeutic range. Against this background, we hypothesise that: the analysis of genetic polymorphisms related to ASP toxicity could identify patients at higher risk of pancreatitis or allergy; the incidence of allergy in paediatric patients receiving a sequential ASP scheme (native E. coli-ASP followed by PEG-ASP) could be higher than those receiving only PEG-ASP within the same clinical protocol and, finally, that the lowest dose of PEG-ASP (1,000 IU/m2) could achieve sufficient SAA levels for clinical effectiveness. To answer these hypotheses, we focused on the following objectives: to study the correlation between polymorphisms in the asparagin synthetase gene (ASNS) related to ASP toxicity in a series of paediatric patients with ALL and to compare the incidence of clinical allergy in paediatric patients with ALL who have received different ASP administration schemes in the same therapeutic protocol. In our study population, the rs3757676 and rs3832526 polymorphisms, previously described as risk and protective haplotypes of the ASNS gene for allergy and pancreatitis, were not clearly associated with the occurrence of these toxicities. The risk of ASP allergy was associated with both receiving a high-risk relapse protocol and being of Latin American ethnicity. The risk of pancreatitis was associated with age ≥ 10 years at diagnosis. In our LAL/SEHOP-PETHEMA 2013 treatment protocol, first-line use of PEG-ASP was associated with lower incidence of clinical allergy than that observed with sequential use of native E. coli-ASP followed by PEG-ASP. PEG-ASP at a dose of 1,000 IU/m2 intramuscularly was effective in achieving sufficient SAA in more than 90% of patients. The incidence of silent inactivation in patients treated with PEG-ASP first-line was very low. We detected a significant association between SAA levels and increased serum ammonium levels, decreased albumin levels, and increased triglyceride levels. No significant differences in the incidence of pancreatitis were observed depending on the ASP formulation used.