Influencia de los niveles de colesterol sobre el metabolismo de la arginina y el estrés oxidativo. Efectos del tratamiento con estatinas.

Abstract

INTRODUCCIÓN: La hipercolesterolemia, como factor de riesgo cardiovascular,<br/>provoca aumento de la producción de radicales libres de oxígeno y disminución de la<br/>biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) a nivel vascular. Ambos mecanismos se<br/>postulan precursores del desarrollo de arteriosclerosis. El NO asegura la correcta<br/>función endotelial; es un derivado directo de la arginina a través de la óxido nítrico<br/>sintasa endotelial (eNOS). El LDL oxidado es capaz de desplazar a la eNOS. Otros<br/>derivados de la arginina, metilargininas y poliaminas, pueden tener implicación en la<br/>disfunción endotelial provocada por la hipercolesterolemia (HC). A las estatinas se les<br/>atribuyen efectos antiateroscleróticos al margen del efecto hipolipemiante, debido a<br/>acciones antioxidantes y antiinflmatorias entre otras. MATERIAL-MÉTODOS: Estudio<br/>transversal, 90 pacientes distribuidos en tres grupos: control (CT<200 mg/dL),<br/>hipercolesterolémico (HC) (CT>200 mg/dL) y hipercolesterolémico tratado con<br/>estatinas. Ninguno presentaba enfermedad arteriosclerótica ni recibía tratamiento con<br/>nitratos. Se realizaron dos determinaciones separadas por 6 meses. Se determinaron<br/>diversos parámetros del metabolismo de la arginina (nitrato plasma y orina; arginina y<br/>derivados metilados ADMA, SDMA y L-NMMA, y poliaminas putrescina, espermidina<br/>y espermina) y parámetros del daño oxidativo a lípidos (hidroperóxidos lipídicos y<br/>TBARM) y proteínas (grupos carbonilo y sulfhidrílo). En el laboratorio clínico perfil<br/>lipídico y bioquímica básica. La mayoría se cuantificaron espectrofotométricamente o<br/>mediante diversas modalidades de HPLC. RESULTADOS-DISCUSIÓN: Media de CT<br/>en el grupo HC bastante moderada (244 mg/dL) y HDLc relativamente elevada en los<br/>tres grupos (55-60 mg/dL). Nuestros resultados apoyan una inactivación del NO por<br/>radicales libres como ha sido descrito en trabajos previos. La arginina y sus derivados<br/>metilados muestran tendencia a disminuir en el grupo HC, sin estar descrito con<br/>claridad su significado en la hipercolesterolemia. Los niveles de poliaminas disminuyen<br/>en el grupo hipercolesterolémico, hecho que no apoyaría su elevación en general en<br/>casos de hiperproliferación (como la arteriosclerosis) sino su relación con la situación<br/>de estrés oxidativo asociada a la hipercolesterolemia. Los marcadores de daño oxidativo<br/>a lípidos muestran tendencia cualitativa a aumentar en los casos de hipercolesterolemia,<br/>que se hace estadísticamente significativa al fraccionar en función de la presencia de<br/>HTA, apoyando la contribución de dos FRCV a la oxidación lipídica. Un<br/>comportamiento similar se observa con los grupos sulfhidrilo proteicos. En cuanto a los<br/>grupos carbonilo sí muestran una elevación clara y significativa en los dos grupos<br/>hipercolesterolémicos, que no se modifica cuando se fracciona la población en función<br/>de las diversas variables registradas, y que muestra una excelente correlación con los<br/>diversos parámetros del metabolismo lipídico. En términos generales, las estatinas no<br/>afectan significativamente ninguno de los parámetros analizados. Sin embargo, la<br/>atorvastatina, sí disminuye los niveles de TBARM y nitrato en orina, apoyando la<br/>hiperproducción compensatoria de NO frente a situación de daño oxidativo en la HC.<br/>CONCLUSIONES: Existe una situación de estrés oxidativo asociada a la<br/>hipercolesterolemia, que se hace más evidente cuando confluye con la presencia de<br/>HTA. Los grupos carbonilo proteicos serían el marcador más sensible y fiable de daño<br/>oxidativo a proteínas en situaciones de HC moderada y pacientes sin complicaciones<br/>ateroscleróticas. Los diversos metabolitos de la arginina analizados no se alteran en<br/>situaciones únicamente de HC. La alteración de la biodisponibilidad del NO asociada a<br/>la HC sería debida a su inactivación por ROS. La disminución de ADMA en mujeres<br/>junto con la elevación de los niveles de nitrato apoya el descrito efecto protector de los<br/>estrógenos sobre el endotelio. La constancia en los niveles de ADMA en los grupos de<br/>estudio apoya el efecto protector del HDL sobre el endotelio vascular. Se confirma la<br/>estabilidad de las poliaminas sanguíneas ante diversos cambios fisiopatológicos.

INTRODUCTION: Hypercholesterolemia increases free oxygen radicals production<br/>and diminishes nitric oxide (NO) biodisponibiliy at endothelium. Both precursory<br/>mechanisms of arteriosclerosis. NO, direct derived from arginine through endotelial<br/>nitric oxide sintasa (eNOS), assures endothelial function. The oxidized LDL is able to<br/>move eNOS. Other derivatives from arginina, methylarginines and polyamines, could<br/>have implication in endothelial dysfunction caused by hypercolesterolemia (HC).<br/>Statins have antiarterosclerotic effects attributed to antioxidant and antiinflmatory<br/>actions. METHODS: 90 patients; groups: control, hypercholesterolemic (CT><br/>200mg/dL) and treated with statins. Without arteriosclerosis or treatment with nitrates.<br/>Parameters determined of arginine metabolism (plasma and urine nitrate, arginine,<br/>ADMA, SDMA, L-NMMA, putrescine, spermidine and spermine) and oxidative<br/>damage parameters to lipids (lipidic hidroperoxids and TBARM) and proteins (carbonyl<br/>and sulphydryl groups). Spectrophotometryc procedures and HPLC were used.<br/>RESULTS: Average of quite moderate CT (244 mg/dL) and relatively elevated HDLc<br/>(55-60 mg/dL). Our results support the described inactivation of NO by ROS. Arginine<br/>and its derivates show tendency to diminish in group HC. Polyamines diminish in<br/>hypercholesterolemic group, fact that support its relation with oxidative stress in<br/>hypercholesterolemia. Lipidic oxidative stress markers show tendency to increase in<br/>hypercholesterolemia, that reaches statistical meaning when dividing by hypertension.<br/>Similar results observed with sulfhydryl groups. Carbonyl groups shows clear elevation<br/>in both hypercholesterolemic groups, with an excellent correlation with parameters of<br/>lipidic metabolism. Statins significantly do not affect any of the analyzed parameters.<br/>Although atorvastatina diminishes TBARM and urine nitrate, supporting the<br/>hyperproduction of NO as opposed to the oxidative damage in HC. CONCLUSIONS:<br/>Associate to hypercholesterolemia exists an oxidative stress, that becomes more evident<br/>when comes together with hypertension. Carbonyls would be the most sensible marker<br/>of protein oxidative damage in mild HC and patients without aterosclerotic disease. The<br/>analyzed arginine metabolites aren´t altered in only HC situations. The alteration of NO<br/>biodisponibility in HC would be associated to its inactivation by ROS. The diminution<br/>of ADMA in women along with the elevation of urine nitrate levels supports the<br/>protective endothelium effects of estrogens. The stability in ADMA levels supports the<br/>protective endothelium effect of HDL. The stability of sanguineous polyamines is<br/>confirmed as in several fisiopathologycal changes.