Expresión de factores de transcripción TCF7L2 durante la diferenciación in vitro de células de neuroblastoma inducida por el ácido retinoico.

Abstract

Las proteínas TCF7L2 (transcription factor 7-like 2) son un conjunto de factores de transcripción que participan en la vía Wnt y son responsables, entre otras funciones, del mantenimiento de las células madre y la formación de conexiones sinápticas. Las proteínas TCF7L2 están codificadas por el gen TCF7L2, cuya expresión origina distintos tránscritos que dan lugar a múltiples isoformas de proteína con distintas funciones. Entre las isoformas de TCF7L2 destacan las variantes que carecen de la región de unión a la β-catenina, proteína que actúa como coactivador indispensable de los factores de transcripción TCF7L2. Dichas variantes actúan como dominante negativas (TCF7L2dn) puesto que poseen la capacidad de bloquear la vía de señalización Wnt. El ácido retinoico, un derivado de la vitamina A, es una molécula promotora de la diferenciación celular, en particular del sistema nervioso, durante el desarrollo embrionario y en el individuo adulto. En este trabajo hemos analizado el efecto del ácido retinoico sobre la expresión de TCF7L2 en la línea celular de neuroblastoma SH-SY5Y, utilizada como un modelo de diferenciación de células neurogénicas. Hemos observado que la exposición de células SH-SY5Y a dosis supra-fisiológicas de ácido retinoico disminuye la expresión de proteínas TCF7L2 activadoras de la vía Wnt e incrementa la proporción relativa de tránscritos dominante negativos (TCF7L2dn), que carecen de la región de unión β-catenina y, en consecuencia, bloquean la vía Wnt. Este efecto se acompaña de una disminución de la supervivencia de las células SH-SY5Y sometidas a la acción del ácido retinoico cuando no es contrarrestado por un incremento de actividad de la vía Src-YAP, que aumenta por la acción del ácido retinoico en algunas células transformadas. Ello explicaría las ventajas de la utilización de esta molécula para evitar las recidivas en el tratamiento del neuroblastoma. Por otra parte, dada la relevancia de la expresión de los factores de transcripción TCF7L2 en la formación de conexiones sinápticas y su posible implicación en la esquizofrenia, nuestras observaciones sobre la modulación de la expresión de los factores de transcripción TCF7L2 por el ácido retinoico podrían relacionarse con los efectos observados en la terapia con retinoides de esta enfermedad.