Nuevos factores del hospedador en la fisiopatología y la respuesta al tratamiento antiviral de la infección por el virus de la hepatitis C

Abstract

La infección por VHC constituye un problema mundial de primer orden, siendo la primera causa de trasplante hepático en todo el mundo. Se trata de un patógeno muy adaptado a humanos, probablemente durante miles de años en formas endémicas, que coincidiendo con la globalización del último siglo, se ha extendido hasta tomar dimensiones pandémicas. Dado el carácter crónico de la infección, aún se espera un aumento de sus complicaciones a largo plazo. El ciclo del VHC, extraordinariamente complejo y aún con áreas de incertidumbre, está íntimamente ligado a los procesos del propio hospedador. Éstos son de capital importancia en todas las fases del ciclo vírico (entrada y desencapsidación, transcripción, replicación, ensamblaje y liberación). Por ello, aunque los modernos tratamientos con AAD se hayan centrado en las dianas víricas, hay amplio margen de estudio para los factores del hospedador. La importancia de seguir profundizando en el ciclo del VHC no es puramente académica. La Medicina actual ha logrado un desarrollo sin parangón gracias a su apoyo en la Ciencia básica, constituyendo la Medicina Traslacional. Con ésta se logra dar respuesta mediante metodología de laboratorio a problemas a pie de cama. Precisamente, un ejemplo brillante son los tratamientos antivirales actuales, con porcentajes de RVS superiores al 90-95% en la mayor parte de pacientes. Por tanto, el conocimiento es la única arma efectiva contra la enfermedad, y aun en la actual época de optimismo, la erradicación no parece muy cercana. Conocer mejor los elementos del hospedador implicados en el ciclo nos sigue permitiendo buscar factores predictivos, y desarrollar nuevos tratamientos que no estén lastrados por el riesgo de sustituciones asociadas a resistencia. En esta tesis, utilizando la Medicina Traslacional, se han estudiado 2 elementos clave del hospedador: los P-bodies y los SNP asociados a IFNL4 e IFNL3.

CONCLUSIONES:

1. La infección por VHC deteriora la formación de P-bodies en hepatocitos de hígado humano. Esta alteración es específica del VHC, reversible tras la RVS, e independiente del genotipo, grado de inflamación, estadio de fibrosis, o si la infección es aguda o crónica. 2. A diferencia de lo observado in vitro, los P-bodies muestran una distribución heterogénea, con una importante variabilidad tanto entre células de la misma estirpe como de estirpes diferentes. Estas variaciones podrían reflejar las diversas necesidades y especializaciones de cada célula o tipo celular. 3. La reducción en el número de los P-bodies podría tener efectos importantes para la biología de la célula, contribuyendo a la patogenia de las complicaciones que la infección por el VHC produce a largo plazo. 4. La respuesta al tratamiento antiviral en la recidiva post-TH de la infección por VHC es significativamente mejor en receptores de TH con genotipo favorable de rs368234815 en comparación con los que poseen un genotipo desfavorable. El genotipo del donante también tiene un papel en dicha respuesta. 5. En nuestra población de estudio, el valor predictivo de rs368234815 para predecir la respuesta al tratamiento no aporta ventajas clínicamente significativas con respecto al amplio uso de rs12979860, pese a su gran potencia. 6. El SNP rs368234815 y el resto de polimorfismos de IFNL4 todavía son importantes en la actual era de AAD y tratamientos sin IFN, pues nos sigue permitiendo comprender en mayor profundidad las interacciones entre VHC y hospedador. En este sentido, receptor y donante de hígado ofrecen perspectivas complementarias. 7. En la infección por el VHC, con una compleja interacción entre virus y hospedador, los factores dependientes del hospedador son de capital importancia, mostrándose útiles para comprender mejor el proceso y mejorar el manejo clínico de los pacientes.

Using Translational Medicine, in this work we studied 2 key host elements in HCV infection: P-bodies and IFNL4/IFNL3 SNPs.

CONCLUSIONS:

1. HCV infection impairs P-bodies formation in hepatocytes of human livers. This alteration is HCV- specific, reversible after SVR, and independent from genotype, inflammation grade, fibrosis stage, or should the infection be acute or chronic. 2. Differently to what has been observed in vitro, P-bodies show a heterogeneous distribution with an important variability within cells from the same strain or different strains. These variations could reflect different needs and specialization of each cell or cell-strain. 3. Reduction in P-bodies number may exert important effects in cells biology, contributing to the pathogenesis of long-term HCV complications. 4. Antiviral treatment response in post-LT HCV recurrence is significantly better in LT recipients with rs368234815 favourable genotype in comparison with those with unfavourable genotype. Donors genotype also has a role in such response. 5. In our study population, the predictive value of rs368234815 for treatment response does not mean a clinically relevant advantage with respect to rs12979860, even though it is highly powerful. 6. SNP rs368234815 and the other INFL4 SNPs are still relevant in current IFN-free DAA era since they allow us to understand HCV-host interactions with more insight. In this regard, liver recipients and donors show complementary perspectives. 7. Regarding HCV infection, which shows a complex virus-host interaction, host factors are of capital importance and are useful to better understanding the process itself and optimizing patients management.