Identification of genetic modifiers of penetrance in human inherited disease

Abstract

Understanding the molecular basis of human inherited disease is a challenging task due to the complexity of mapping the genotype to the phenotype. The study of diseases running in families has shown that the inheritance of certain variants confers disease susceptibility. However, not all carriers of such pathogenic variants express the clinical symptoms, a phenomenon known as reduced penetrance. This thesis has investigated a potential mechanism of genetic modification for the penetrance of a missense BMPR2 mutation in heritable pulmonary arterial hypertension (HPAH) by applying genetic linkage analysis to a large multiplex family. We have identified a candidate region for a modifier in the distal promoter region of the FIGN gene supported by lung-specific regulatory activity and risk factors associated with blood pressure. Taken together, these results suggest that common regulatory variants may have an important role in determining the penetrance of pathogenic coding variants. This thesis also provides a resource to integrate genome-wide position-specific scores routinely used in variant prioritization.

Comprendre la base molecular de les malalties humanes hereditàries és un gran repte degut a la complexitat de les relacions entre genotip i fenotip. L’estudi de malalties de transmissió familiar ha demostrat que el fet d’heretar certes variants genètiques confereix una major susceptibilitat de patir aquestes malalties. No obstant, no tots els portadors d’aquestes variants patogèniques expressen la simptomatologia clínica, un fenomen anomenat penetrància reduïda. Aquesta tesi s’ha centrat en investigar un possible mecanisme de modificació genètica de la penetrància d’una mutació del gen BMPR2 en hipertensió arterial pulmonar hereditària. A tal efecte, hem utilitzat l’anàlisi per lligament genètic aplicat a una gran família multigeneracional amb múltiples portadors de la mutació, una fracció dels quals estan afectats per la malaltia. Hem identificat una regió candidata pel modificador en una regió promotora distant del gen FIGN, amb evidència d’activitat reguladora específica al pulmó i amb factors de risc associats a pressió sanguínia. Analitzats conjuntament, aquests resultats suggereixen que les variants reguladores comunes poden tenir un paper important en la penetrància de les variants patogèniques i codificants. Aquesta tesi també proporciona un recurs per integrar les puntuacions genòmiques específiques per posició, habitualment utilitzades per a la priorització de variants genètiques.