Infeccions per Enterovirus i Parechovirus que produeixen patologies neurològiques i sistèmiques en el pacient pediàtric. Vigilància epidemiològica i estudi de biomarcadors de gravetat

Abstract

INTRODUCCIÓ: Aquesta Tesi doctoral s’inscriu en el marc de dos projectes FIS consecutius que han dut a terme una activitat de vigilància epidemiològica de les infeccions per Enterovirus (EV) i Parechovirus (HPeV) a Espanya. Al març de 2016 a Catalunya es van reportar una sèrie de pacients pediàtrics amb patologia neurològica aguda associada a infecció per EV. A Espanya, mai no s’havia descrit un brot d’infecció per EV amb aquestes característiques clíniques.

OBJECTIUS: Descriure les característiques dels pacients pediàtrics ingressats per infeccions per EV amb manifestacions neurològiques en el nostre medi durant la temporada epidèmica de l’any 2016. Demostrar la neuroinfecció en els pacients afectes pel brot d’encefalitis de tronc per EV mitjançant noves tècniques de biologia molecular per a la detecció de múltiples patògens. Descriure quins són els valors de neopterina en LCR en els pacients amb encefalitis de tronc per EV. Descriure les característiques dels pacients pediàtrics ingressats per infeccions per HPeV amb manifestacions neurològiques i sistèmiques en el nostre medi durant el període 2015-2018.

PACIENTS I MÈTODES: Es dissenyen tres estudis amb recollida prospectiva de dades clíniques, analítiques, radiològiques i microbiològiques en els quals s’inclouen pacients pediàtrics amb manifestacions neurològiques, detecció d’EV en alguna mostra i absència d’una altra etiologia plausible, amb diferents períodes d’inclusió a partir d’abril de 2016. El quart estudi, fruit de la vigilància epidemiològica de les infeccions per HPeV entre 2015 i 2018, és un article a propòsit de dos casos. Els quatre estudis es realitzen en un hospital pediàtric de tercer nivell (Hospital Sant Joan de Déu, Universitat de Barcelona) i els resultats es presenten a la memòria d’aquesta tesi. S’efectuen els procediments estadístics pertinents per al tractament de dades.

RESULTATS: Durant l’any 2016 a Catalunya, la circulació de l’EV-A71 va condicionar l’aparició d’un brot d’encefalitis de tronc en pacients pediàtrics. La soca predominant corresponia a una nova soca recombinant C1 detectada per primer cop a Alemanya l’any 2015. L’únic genotip d’EV aïllat en els pacients amb encefalitis de tronc o encefalomielitis va ser l’EV-A71. La PCR niada múltiple va permetre demostrar la presència d’EV en el LCR d’alguns pacients amb encefalitis de tronc, reforçant la hipòtesi de la neuroinfecció. No es va trobar cap coinfecció bacteriana ni viral amb rellevància clínica. El perfil del pacient afecte d’encefalitis de tronc per EV-A71 era de lactant o pre-escolar. Destaca la baixa proporció de manifestacions mucocutànies. La majoria van presentar encefalitis de tronc i només una minoria encefalomielitis amb fallada cardiopulmonar. L’edat menor de 12 mesos i els valors més elevats de leucòcits i procalcitonina en plasma es van associar amb fallada cardiopulmonar. La presència d’encefalomielitis es va associar amb la persistència de seqüeles als 30 dies. Els nivells de neopterina en LCR estan elevats en la majoria de pacients amb encefalitis de tronc per EV. Nivells més elevats de neopterina en LCR es van correlacionar amb la presència de lesions i lesions extenses a la RM. Durant el període 2015-2018 es van identificar 4 pacients amb infecció per HPeV-3; en dos lactants es va detectar hiperferritinèmia extrema en el context d’una infecció de curs benigne.

INTRODUCTION: This Doctoral Thesis is part of two consecutive FIS projects that have carried out an epidemiological surveillance of Enterovirus (EV) and Parechovirus (HPeV) infections in Spain. An outbreak of EV infection affecting children with acute neurological manifestations was reported in Catalonia in March 2016.

OBJECTIVES: To describe the characteristics of paediatric patients hospitalized due to EV infection with neurological manifestations in 2016. To demonstrate neuroinfection in patients with EV brainstem encephalitis using new molecular biology techniques for multiple pathogen detection. To describe the values of CSF neopterin in patients with EV brainstem encephalitis. To describe the characteristics of paediatric patients hospitalized due to HPeV infection between 2015-2018.

PATIENTS AND METHODS: In the first three studies, patients with neurological manifestations were included if EV infection was detected in any sample and no other cause was identified. Data were prospectively collected. The three studies had different inclusion periods, beginning in April 2016. The fourth study is a case report including two cases with HPeV-3 infection. The four studies were carried out in a tertiary paediatric hospital (Hospital Sant Joan de Déu, University of Barcelona). Appropriate statistical analysis was carried out to analyse the data.

RESULTS: An outbreak of brainstem encephalitis associated with EV-A71 infection affecting paediatric patients occurred in Catalonia in 2016. Most of the detected EV-A71 strains were subgenogroup C1, wich formed a subclade together with the variant strain detected in Germany in 2015. EV was detected in CSF samples of some patients with brainstem encephalitis using multiple nested PCR, reinforcing the hypothesis of neuroinfection. No relevant bacterial or viral coinfections were found. Age younger than 12 months, higher plasma white blood cell counts and higher plasma procalcitonin levels were related to a more severe disease. The presence of encephalomyelitis was associated with the persistence of sequelae at day 30. CSF neopterin levels are elevated in the majority of patients with EV brainstem encephalitis. Higher CSF neopterin levels correlated with the presence of lesions and extensive lesions on MRI. Four patients with HPeV-3 infection were identified between 2015-2018; in two infants with a self-limited disease, extreme hyperferritinemia was found.