Anticuerpos frente a péptidos carbamilados en la artritis reumatoide: Papel en el reumatismo palindrómico, la enfermedad pulmonar intersticial y la respuesta terapéutica

Abstract

INTRODUCCIÓN:

La artritis reumatoide (AR) es una de las enfermedades autoinmunes más frecuentes y la forma de artritis inflamatoria más común afectando en torno al 1% de la población mundial. Además, es una enfermedad sistémica de naturaleza autoinmune, que se caracteriza por inflamación articular y la presencia de autoanticuerpos, como los anticuerpos contra péptidos citrulinadas (ACPA). Los ACPA constituyen un biomarcador de mal pronóstico. La AR es un síndrome heterogéneo, con diferentes mecanismos patogénicos involucrados entre individuos con el mismo diagnóstico. De hecho, aunque los autoanticuerpos son una característica importante de la AR, hasta en un 30% de individuos no se detectan autoanticuerpos. Los anticuerpos contra proteínas carbamiladas (anti-CarP), son una nueva familia de anticuerpos, presentes en el 50% aproximadamente de pacientes con AR, incluso en aquellos negativos para otros anticuerpos. También, los anti-CarP se relacionan con un peores desenlaces de la enfermedad.

Es probable que existan factores pronósticos relacionados con los anti-CarP aún no establecidos que podrían tener relevancia para la población con AR. En esta tesis doctoral hipotetizamos que los anti- CarP se detectan en formas tempranas de AR, como en el reumatismo palindrómico (RP), que su presencia en la AR establecida puede condicionar a complicaciones tales como la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), y que podría ser un biomarcador de buena respuesta para agentes como el Abatacept (ABA).

OBJETIVOS:

Los objetivos de esta tesis son: 1) Analizar la prevalencia de anti-CarP en pacientes con RP y comparar su respuesta inmune contra a proteínas carbamiladas frente a la de la AR establecida; 2) Analizar la relación entre los anti-CarP y la enfermedad pulmonar intersticial en pacientes con A; 3) Determinar el papel de los anti-CarP como biomarcador de respuesta terapéutica a ABA en pacientes con AR.

METODOLOGÍA Y RESULTADOS:

Para responder todos estos objetivos, se diseñaron 4 estudios. En el primer trabajo realizamos un estudio transversal para determinar la presencia de anti-CarP en una cohorte de pacientes con RP. En esta cohorte, los anti-CarP fueron positivos en el 24% los pacientes con RP. Al comparar con la AR, observamos que todas las proporciones de isotipos anti-CarP fueron significativamente más bajas en RP. En cuanto a la distribución de los isotipos, la respuesta de IgG anti-CarP fue similar en ambos grupos (100% en RP vs 79% en AR), pero la respuesta de isotipos fue significativamente menor en la IgA (31% vs 53%) e IgM (31% vs 56%) en pacientes con RP. En el segundo trabajo, analizamos la presencia de RP preexistente en una cohorte de AR establecida, y analizamos si existe un perfil de anticuerpos distintivos en estos pacientes. Encontramos que el 18% de los pacientes con AR presentaban una historia compatible de RP previo al debut de su enfermedad. Al analizar el perfil serológico, la positividad de anticuerpos fue numéricamente más alta para los pacientes con RP preexistente, incluido los Anti-CarP (52% vs 45%) aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. En el tercer trabajo, realizamos en un estudio transversal sobre una cohorte de paciente con AR con y sin EPI, además de una serie de replicación de otro centro hospitalario. Observamos que todas la especificidades de anti-CarP medidas eran frecuentes en el grupo EPI-AR (Anti-FCS 70% vs.43%; Anti-Fib 73% vs.51%; Anti-CFFHP 38% vs.19%; Anti-CarP- IgA 51% vs.20%, p <0.05). El análisis de regresión logística multivariante demostró que todas las especificidades de anti-CarP mostraron un efecto robusto para aumentar las probabilidades de EPI tanto en la cohorte principal como en la serie de replicación. Para el cuarto trabajo, realizamos un estudio prospectivo, sobre una cohorte multicéntrica de paciente con AR tratados con ABA. Entre los 65 pacientes que fueron analizados, 43% de ellos eran anti-CarP positivos. A los tres meses de seguimiento, observamos que los pacientes positivos para los anti-CarP mostraron una reducción significativa en la actividad de la enfermedad, medida por δ-DAS28 (- 1,904 vs -0,212) en comparación con los anti-CarP negativos. Además, aquellos pacientes catalogados como respondedores presentaban niveles de anti-CarP basales más altos, y se observó una reducción significativa de dichos anticuerpos tras 3 meses de tratamiento.

CONCLUSION:

Con estos estudios hemos logrado avanzar un poco en el conocimiento del papel de los anti-CarP en el RP, EPI relacionada a la AR y en la respuesta terapéutica del ABA.

INTRODUCTION:

Rheumatoid arthritis (RA) is one of the most common autoimmune diseases, characterized by joint inflammation and the presence of autoantibodies, such as antibodies against citrullinated peptides (ACPA). ACPAs are a poor prognostic biomarker. RA is a heterogeneous syndrome, with different pathogenic mechanisms involved between individuals with the same diagnosis. Antibodies against carbamylated proteins (anti-CarP) are a new family of antibodies, present in approximately 50% of patients.

OBJECTIVES:

1) To analyze the prevalence of anti-CarP in patients with palindromic rheumatism (PR) and to compare their immune response against that of established RA; 2) To analyze the relationship between anti-CarP and interstitial lung disease(ILD); 3) To determine the role of anti-CarP as a biomarker of therapeutic response to abatacept (ABA).

METHODOLOGY AND RESULTS:

To answer these objectives, 4 studies were designed. In the first, a cross-sectional study to determine the presence of anti-CarP in a cohort of patients with PR. Anti-CarP were positive in 24% of PR patients. When comparing with RA, all the proportions of Anti-CarP isotypes were significantly lower in PR. Regarding the isotypes distribution, IgG anti-CarP was similar in both groups (100% vs 79%) but was significantly lower in IgA (31% vs 53% ) and IgM (31% vs 56%) in patients with RP. In the second study, we analyzed the presence of pre-existing RP in an established RA cohort, and whether they had a distinctive antibody profile. 18% of patients had a compatible history of PR prior to RA diagnosis. Antibody positivity was numerically higher for patients with pre-existing PR, including Anti-CarP (52% vs 45%). In the third study, we conducted a cross-sectional study on two cohorts of patients with RA with and without ILD. All Anti-CarP specificities were more frequent in the ILD-RA group (Anti-FCS 70% vs. 43%; Anti- Fib 73% vs. 51%; Anti-CFFHP 38% vs. 19%; Anti -CarP-IgA 51% vs. 20%, p <0.05). Multivariate analysis demonstrated that all Anti-CarP had a robust effect towards increasing the odds of ILD. For the fourth work, was a prospective study of RA patients treated with ABA. 43% of them were Anti-CarP positive. After 3 months of follow-up, patients positive for anti-CarP showed a significant reduction in disease activity compared to negative anti-CarP. Also, those patients classified as responders had higher baseline anti-CarP levels, and a significant reduction in these antibodies was observed after 3 months of treatment.