The Impact of germline variants on human somatic mutation processes

Abstract

Somatic mutations are an inevitable component of ageing and the most important cause of cancer. The rates and types of somatic mutation vary across individuals, but relatively few inherited influences on mutation processes are known. Here, we performed systematic studies investigating the influence of rare and common germline variants on somatic mutational processes. Firstly, we extracted somatic mutational components via independent component analysis and variational autoencoder neural networks from human cancer genomes. Secondly, we identified via a gene-based rare damaging variant association study with diverse mutational processes that diverse genes associate with many different mutational processes. Thirdly, in a genome-wide association study between common germline variants and different mutational processes, several hits at genome-wide significance were identified. Fourthly, significant heritable somatic mutational processes based on common variants were detected and heritability of the total mutation burden could be attributed to at least three different mutational processes. Overall, we suggest that mutational processes in our cells have an important heritable component, contributing to inter-individual differences in somatic mutation accumulation.

Les mutacions somàtiques són un component inevitable de l'envelliment i la causa més important de càncer. Les taxes i els tipus de mutació somàtica varien entre els individus, però la base genética d’aquista variació no ha estat estudiada sistemàticament. Aquí, hem realitzat estudis sistemàtics que investiguen la influència de variants rares i comunes de la línia germinal en els processos mutacionals somàtics. En primer lloc, hem extret components mutacionals somàtics mitjançant anàlisi de components independents I xarxes neuronals d’autocodificadors variacionals de genomes tumorals. En segon lloc, mitjançant un estudi d'associació de gens amb variants perjudicials rares, hem identificat que diversos gens associen amb molts processos mutacionals diferents. En tercer lloc, en un estudi d'associació a tot el genoma entre variants comunes de línia germinal i diferents processos mutacionals, hem identificat diversos gens que arriben al llindar de significativitat a escala genòmica. En quart lloc, hem detectat processos mutacionals somàtics hereditaris significatius basats en variants comunes i hem atribuit l'heretabilitat de la càrrega total de mutacions a almenys tres processos mutacionals diferents. En general, suggerim que els processos mutacionals a les nostres cèl·lules tenen un component hereditari important, que contribueix a les diferències interindividuals en l'acumulació de mutacions somàtiques.