Validació de la ciclina D3 com a reguladora clau de l’apoptosi de la cèl·lula beta pancreàtica induïda per estrès de reticle endoplasmàtic en la diabetis de tipus 1 (T1D)

Abstract

La diabetis de tipus 1 és una condició autoimmune causada per la destrucció de les cèl·lules beta pancreàtiques productores d’insulina. En el model murí NOD (Non Obese Diabetic) de diabetis autoimmune, s’observa que la ciclina D3 disminueix de manera dependent de la inflamació. Existeix una relació causal entre l’inici de la diabetis i la manca de ciclina D3, la qual, alhora, altera la funcionalitat i viabilitat de les cèl·lules beta sense afectar l’activitat proliferativa d'aquestes. Els estudis precedents del nostre laboratori van desvelar que la ciclina D3 interacciona físicament amb proteïnes implicades en la via UPR (Unfolded Protein Response), metabolisme redox i tràfic vesicular. Els objectius del present estudi han estat caracteritzar aquetes potencials interaccions i estudiar el seu efecte en la viabilitat i funcionalitat de la cèl·lula beta. Com a resultat, validem la interacció de la ciclina D3 amb una xaperona implicada en la via UPR i identifiquem un residu clau de la ciclina D3 per a la interacció. La mutació d’aquest residu compromet la interacció i incrementa l’apoptosi de la cèl·lula beta. A més, observem que la manca de ciclina D3 produeix un desequilibri en l’activació de la via UPR i una major apoptosi de la cèl·lula beta. Aquests resultats demostren que la ciclina D3 exerceix una funció antiapoptòtica en la cèl·lula beta a través de la modulació de la resposta UPR.

La diabetes de tipo uno es una condición autoinmune causada por la destrucción de las células beta pancreáticas productoras de insulina. En el modelo murino NOD (Non Obese Diabetic) de diabetes autoinmune, la ciclina D3 disminuye de manera dependiente de la inflamación. Existe una relación causal entre el inicio de la diabetes y la falta de ciclina D3, la cual, además, compromete la correcta funcionalidad y viabilidad de las células beta sin afectar su proliferación. Los estudios precedentes de nuestro laboratorio desvelaron que la ciclina D3 interacciona físicamente con proteínas implicades en la respuesta UPR (Unfolded Protein Response), el metabolismo redox y el tráfico vesicular. Los objetivos del presente estudio han sido caracterizar estas potenciales interacciones y estudiar su efecto en la viabilidad y funcionalidad de la célula beta. Como resultado, confirmamos la interacción entre la ciclina D3 y una chaperona implicada en la respuesta UPR e identificamos un residuo clave de la ciclina D3 para la interacción. La mutación de dicho residuo compromete la interacción e incrementa la apoptosis de la célula beta. Además, la deficiencia de ciclina D3 promueve un desequilibrio en la respuesta UPR y un incremento de la apoptosis de la célula beta. Estos resultados demuestran que la ciclina D3 ejerce una función antiapoptótica en la célula beta a través de la modulación de la respuesta UPR.

Type one diabetes is an autoimmune condition caused by the destruction of insulin-producing pancreatic beta cells. In the NOD (Non-Obese Diabetic) murine model of autoimmune diabetes, it is observed that cyclin D3 expression decreases in an inflammation-dependent manner. There is a causal relationship between the onset of diabetes and the lack of cyclin D3, which also compromises the proper functionality and viability of beta cells without affecting their proliferation. Previously, in our laboratory were unveiled potential interactors of cyclin D3 involved in the Unfolded Protein Response (UPR), redox metabolism and vesicular trafficking. The objectives of this study have been to characterize the potential interactions of cyclin D3, and to study the function of cyclin D3 and the effect of its potential interactions on beta cell viability and functionality. As a result, we confirmed that cyclin D3 interacts with a chaperone involved in the UPR, and identified a key residue of cyclin D3 for this interaction. The mutation of this residue disrupts the interaction and increases beta cell apoptosis. Furthermore, cyclin D3 deficiency promotes a UPR imbalance, which induces apoptosis. The results prove that cyclin D3 plays an anti-apoptotic role in beta cells by modulating the UPR.