Mouse Models to Investigate the Molecular Mechanisms and Potential Biomarkers of the Central and Peripheral Co-morbidities of Chronic Pain

Abstract

La fibromiàlgia i l’osteoartritis són dues patologies doloroses que afecten significativament el benestar dels qui les pateixen i presenten reptes en el seu tractament. La seva prevalença i complexitat simptomatològica evidencien la necessitat d’estudis més complets que considerin tant els aspectes físics com els psicològics. En investigació, els models animals permeten estudiar els mecanismes patològics, avaluar teràpies i comprendre millor les interaccions entre patologies. Aquesta tesi ha analitzat comorbiditats centrals i perifèriques del dolor crònic en ratolins mascles i femelles. Hem descrit un model de ratolí amb osteoartritis i comorbiditats psiquiàtrica i cardiovascular en una soca genèticament diversa, identificant possibles marcadors d’associació específics de sexe. També, hem estudiat el rol del receptor cannabinoide tipus 2 en un model de fibromiàlgia, suggerint la seva implicació en la simptomatologia i la modulació del dolor. A més, hem identificat l’endocannabinoide 2-arachidonoylglycerol com un possible marcador de resposta a tractament a curt termini amb fluoxetina en animals deprimits. En conjunt, mitjançant la utilització de tècniques conductuals i bioquímiques hem aprofundit en el coneixement del dolor crònic i les alteracions afectives, assenyalant el potencial de biomarcadors i dianes terapèutiques en la clínica.

La fibromialgia y la osteoartritis son dos patologías dolorosas las cuales afectan significativamente el bienestar de los que las padecen y plantean retos en su tratamiento. Su prevalencia y complejidad sintomatológica evidencian la necesidad de estudios más completos que consideren tanto los aspectos físicos como psíquicos. En investigación, los modelos animales son herramientas con las que estudiar mecanismos patológicos, evaluar terapias y comprender la interacción entre enfermedades. Esta tesis ha analizado las comorbilidades centrales y periféricas del dolor crónico en ratones macho y hembra. En ella hemos descrito un modelo de osteoartritis con comorbilidad psiquiátrica y cardiovascular en una cepa genéticamente diversa, identificando posibles marcadores de asociación específicos de sexo. También, hemos estudiado el papel del receptor de cannabinoide tipo 2 en la fibromialgia, sugiriendo su implicación en la sintomatología y la modulación del dolor. Además, hemos identificado el endocannabinoide 2-arachidonoylglycerol como un posible marcador de respuesta a tratamientos cortos de fluoxetina en ratones deprimidos. Mediante técnicas conductuales y bioquímicas hemos profundizado en el conocimiento del dolor crónico y las alteraciones afectivas, señalando el potencial de biomarcadores y dianas terapéuticas en la clínica.

Fibromyalgia and osteoarthritis are common chronic pain conditions, significantly affecting individuals and posing major challenges in management. Their prevalence and complex comorbidities, underscore the need for comprehensive approaches addressing physical and psychological aspects. Animal models provide a controlled environment to investigate the underlying mechanisms, evaluate potential treatments and understand the interactions between different pathologies. This thesis studied the most common central and peripheral comorbidities of chronic pain in male and female mice. We described a novel mouse model of osteoarthritis, affective, cognitive and cardiovascular comorbidities in a diversity outbred population, revealing sex-specific mechanisms. Additionally, we explored the role of the cannabinoid type-2 receptor in a fibromyalgia mouse model, suggesting its involvement in symptom manifestation and pain modulation. Lastly, we identified 2-arachidonoylglycerol as a predictive biomarker of short-term fluoxetine efficacy in a depression model, providing insight into rapid metabolic changes. Overall, by integrating behavioural and biochemical approaches this work advances in the understanding of chronic pain and affective disorders while identifying biomarkers and therapeutic targets to enhance clinical care.