Envelliment i alteracions en el circuit motor: mecanismes patogènics, teràpies nutricionals i aspectes patològics comuns amb l’atròfia muscular espinal

Abstract

El sistema neuromuscular és el responsable dels moviments corporals. Els processos degeneratius en el sistema neuromuscular poden comportar conseqüències molt diverses que varien en funció de la causa i la gravetat del deteriorament. En aquest sentit, el propi envelliment del cos humà pot donar lloc a la pèrdua de massa i força muscular, fenomen que es coneix com a sarcopènia. Per altra banda, malalties com l’atròfia muscular espinal (AME), un trastorn neurodegeneratiu greu que constitueix la primera causa genètica de mortalitat infantil, poden afectar també el sistema neuromuscular a diferents nivells. En aquest estudi es van examinar els canvis que tenien lloc en la medul·la espinal de ratolí durant el procés fisiològic de l’envelliment tot intentant trobar nexes comuns amb la patologia de l’AME. A més, es van analitzar dues suplementacions dietètiques, riques en extractes de te verd o en cacau, per tal de comprovar si eren capaces de prevenir o revertir els canvis regressius observats en les MNS espinals i el seu entorn en l’envelliment. Així mateix, es va administrar el fàrmac Nusinersen a ratolins afectats per l’AME per tal d’analitzar els seus efectes beneficiosos sobre aquesta malaltia. Es va posar de manifest que, durant l’envelliment, no es produeix una pèrdua significativa del nombre de MNs, si bé algunes exhibeixen una aparença compatible amb la d’una cèl·lula degenerant. Aquestes MNs presenten, a més, una pèrdua dels seus aferents sinàptics i una prominent microgliosi i astrogliosi al seu voltant. També es van observar alteracions en els axons motors de les arrels ventrals, que es correlacionaven amb la degeneració de les MNs, i en neurones sensorials dels ganglis de les arrels dorsals. Després de les intervencions dietètiques, es va veure que el te verd i el cacau eren capaços, de manera diferencial, de revertir la deaferentació de les MNs, reduir la microgliosi i millorar els canvis histològics de les neurones sensorials dels ganglis de les arrels dorsals associats amb l’envelliment. Finalment, l’estudi dut a terme en els ratolins SMNΔ7, com a model d’AME severa, va evidenciar una disminució significativa del nombre de MNs sanes associada amb la malaltia. Les MNs romanents presentaven clars signes d’atròfia cel·lular i una disminució dels aferents sinàptics excitadors, tant colinèrgics com glutamatèrgics. A més, es va observar una reacció astroglial en la perifèria de les MNs. D’altra banda, els cultius de MNs provinents d’aquests models murins i de pacients amb AME van posar de manifest l’existència d’una desregulació en l’homeòstasi del calci. El tractament amb Nusinersen dels animals afectats d’AME va prevenir la degeneració de les MNs espinals i la seva deaferentació, però no l’astrogliosi reactiva associada amb la malaltia. En conjunt, els nostres resultats mostren un efecte beneficiós del cacau i el te verd sobre els canvis fisiopatològics del circuit motor que acompanyen a l’envelliment. A més, el tractament amb Nusinersen produeix una millora parcial de la patologia de les MNS i de la reacció glial observada en els ratolins model d’AME.

El sistema neuromuscular es el responsable de los movimientos corporales. Los procesos degenerativos en el sistema neuromuscular pueden acarrear consecuencias muy diverses en función de la causa y gravedad del deterioro. En este sentido, el propio envejecimiento del cuerpo humano puede dar lugar a la pérdida de masa y fuerza muscular, fenómeno que se conoce como sarcopènia. Por otro lado, enfermedades como la atrofia muscular espinal (AME), un trastorno neurodegenerativo grave que constituye la primera causa genética de mortalidad infantil, pueden afectar también al sistema neuromuscular a diferentes niveles. En este estudio se examinaron los cambios que tenían lugar en la medula espinal de ratones durante el proceso fisiológico del envejecimiento intentando encontrar nexos comunes con la patología de la AME. Además, se analizaron dos suplementaciones dietéticas, ricas en extractos de té verde o en cacao, para comprobar si eran capaces de prevenir o revertir los cambios regresivos observados en las MNs espinales y su entorno durante el envejecimiento. Asimismo, se administró el fármaco Nusinersen a ratones afectados por la AME para analizar sus efectos beneficiosos sobre esta enfermedad. Se evidenció que, durante el envejecimiento, no se produce una pérdida significativa del número de MNs, si bien algunas exhiben una apariencia compatible con la de una célula en degeneración. Estas MNs presentan, además, una pérdida de sus aferentes sinápticos y una prominente microgliosis y astrogliosis a su alrededor. También se observaron alteraciones en los axones motores de las raíces ventrales, que se correlacionaban con la degeneración de las MNs y en las neuronas sensoriales de los ganglios de las raíces dorsales. Tras las intervenciones dietéticas se observó que el té verde y el cacao eran capaces, de manera diferencial, de revertir la deaferentación de las MNs, reducir la microgliosis y mejorar los cambios histológicos de las neuronas sensoriales de los ganglios de las raíces dorsales asociados con el envejecimiento. Finalmente, el estudio realizado en los ratones SMNΔ7, como modelo de AME severa, evidenció una disminución significativa del número de MNs sanas asociada con la enfermedad. Las MNs restantes presentaban claros signos de atrofia celular y una disminución de los aferentes sinápticos excitadores, colinérgicos y glutamatérgicos. Además, se observó una reacción astroglial en la periferia de las MNs. Por otro lado, los cultivos de MNs provenientes de estos modelos murinos y de pacientes con AME, revelaron la existencia de una desregulación en la homeostasis del calcio. El tratamiento con Nusinersen de los animales afectados de AME previno la degeneración de las MNs espinales y su deaferentació, pero no la astrogliosis reactiva asociada a la enfermedad. En conjunto, nuestros resultados muestran un cierto efecto beneficioso del cacao y el té verde sobre los cambios fisiopatológicos del circuito motor que acompañan el envejecimiento. Además, el tratamiento con Nusinersen produce una mejora parcial de la patología de las MNs i de la reacción glial observada en los ratones modelo de AME.

The neuromuscular system is responsible for body movements. Degenerative processes in the neuromuscular system can lead to a wide variety of consequences, depending on the cause and severity of the deterioration. In this sense, the natural aging of the human body can result in the loss of muscle mass and strength, a phenomenon known as sarcopenia. On the other hand, diseases like spinal muscular atrophy (SMA), a severe neurodegenerative disorder that is the leading genetic cause of infant mortality, can also affect the neuromuscular system at different levels. In this study, changes occurring in the spinal cord of mice during the physiological aging process were examined, while trying to find common links with the pathology of SMA. Additionally, two dietary supplements, rich in green tea or cocoa extracts, were analyzed to determine if they could prevent or reverse the regressive changes observed in the spinal MNs and their environment during aging. Furthermore, the drug Nusinersen was administered to mice affected by SMA to analyze its beneficial effects on the disease. It was shown that, during aging, there is no significant loss in the number of MNs, although some exhibit an appearance consistent with that of a degenerating cell. These MNs also show a loss of synaptic afferents and a prominent microgliosis and astrogliosis around them. Motor axon alterations in the ventral roots, which correlated with MN degeneration, and histological changes in dorsal root ganglia sensory neurons were also observed. After dietary interventions, it was observed that green tea and cocoa were able to reverse, in a differential manner, the deafferentation of MNs, reduce microgliosis, and improve the histological changes of dorsal root ganglia sensory neurons associated with aging. Finally, the study conducted on SMNΔ7 mice, as a model of severe SMA, showed a significant decrease in the number of healthy MNs associated with the disease. The remaining MNs showed clear signs of cellular atrophy and a reduced number of excitatory synaptic afferents, both cholinergic and glutamatergic. Additionally, an astroglia reaction was observed around the MNs. Moreover, MN cultures from these murine models and SMA patients revealed a dysregulation in calcium homeostasis. Nusinersen treatment in SMA-affected animals prevented spinal MN degeneration and deafferentation, but not the reactive astrogliosis associated with the disease. Overall, our results show a beneficial effect of cocoa and green tea on the physipathological changes of the motor circuit that follows aging. Moreover, Nusinersen treatment partially improves the MN pathology and glial reaction we observed in the SMA mouse model.