Advanced lipidomics and metabolomics to study atherogenic dyslipidemia in relation to type 2 diabetes and cardiovascular disease: the role of apolipoprotein C-III

Abstract

La meitat de les persones que tenen malaltia cardiovascular arterioscleròtica (ASCVD) no presenten nivells elevats de colesterol en lipoproteines de baixa densitat (LDLc). Això s’observa en persones amb diabetis mellitus tipus 2 (T2DM), que tenen un elevat risc cardiovascular i presenten dislipèmia aterògena, sense l’LDLc necessàriament elevat. Per a estudiar aquest risc residual d’ASCVD, l’anàlisi de plasma amb ressonància magnètica nuclear (1H-NMR) és una eina prometedora. En aquesta tesi hem explorat com els factors de risc tradicionals afecten les associacions entre els principals determinants de la dislipèmia aterògena. Increments en la resistència a la insulina (IR) o els triglicèrids son especialment perjudicials en persones amb un baix índex de massa corporal i en dones post-menopàusiques, respectivament. També ens hem centrat en l’apolipoproteina (apo) C-III, una proteïna relacionada amb els triglicèrids, la IR i la inflamació, en relació amb la dislipèmia aterògena. Malgrat que apoC-III s’associa a més triglicèrids, inflamació i IR, la proporció relativa de tres proteoformes d’apoC-III mostra un paper protector. En l’estudi de l’efecte d’un tractament per a la hipercolesterolèmia (iPCSK9) sobre la inflamació, els senyals Glyc (biomarcadors d’inflamació obtinguts per 1H-NMR) disminueixen, i aquesta disminució correlaciona amb una disminució d’apoC-III. Finalment hem estudiat la incidència de T2DM i ASCVD en grups sense diferències en els principals factors de risc (glucosa i LDLc, respectivament) per trobar nous biomarcadors utilitzant 1H-NMR. Paràmetres relacionats amb la inflamació i una funció muscular i eflux de colesterol disminuïts s’associaven amb la incidència de T2DM més enllà dels nivells de glucosa. En persones amb T2DM, la inflamació, el lactat, els triglicèrids, el glutamat i l’acetona s’associaven a un major risc de ASCVD, mentre que la colina, la glicina i la leucina s’associaven a un paper protector més enllà d’LDLc.

La mitad de las personas que tienen enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ASCVD) no presenta niveles elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Eso se observa en personas con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), que tienen un elevado riesgo cardiovascular y presentan dislipemia aerógena, sin LDLc necesariamente elevado. Para estudiar ese riesgo residual de ASCVD, el análisis de plasma por resonancia magnética nuclear (1H-NMR) es una herramienta prometedora. En esta tesis hemos explorado cómo los factores de riesgo tradicionales afectan las asociaciones entre los principales determinantes de la dislipemia aerógena. Incrementos en la resistencia a la insulina (IR) o los triglicéridos son especialmente perjudiciales en personas con bajo índice de masa corporal y en mujeres post-menopáusicas, respectivamente. También nos hemos centrado en la apolipoproteína (apo) C-III, una proteína relacionada con los triglicéridos, la IR y la inflamación, en relación con la dislipemia aerógena. Aunque apoC-III se asocia a más triglicéridos, inflamación e IR, la proporción relativa de tres proteoformas de apoC-III tiene un papel protector. En el estudio del efecto de un tratamiento para la hipercolesterolemia (iPCSK9) sobre la inflamación, las señales Glyc (biomarcadores de inflamación obtenidos por 1H-NMR) disminuyen, y esta disminución correlaciona con una disminución de apoC-III. Finalmente hemos estudiado la incidencia de T2DM y ASCVD en grupos sin diferencias en los principales factores de riesgo (glucosa y LDLc, respectivamente) para encontrar nuevos biomarcadores utilizando 1H-NMR. Parámetros relacionados con la inflamación y una función muscular i eflujo de colesterol disminuidos se asociaban con la incidencia de T2DM más allá de los niveles de glucosa. En persones con T2DM, la inflamación, el lactato, los triglicéridos, el glutamato y la acetona se asociaban a un mayor riesgo de ASCVD, mientras que la colina, la glicina y la leucina se asociaban a un papel protector más allá del LDLc.

One half of the individuals who suffer from atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) do not exhibit elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDLc). This is observed in individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM), who are at high cardiovascular risk and are characterized by atherogenic dyslipidemia, which does not necessarily show elevated LDLc, suggesting that other risk factors are important in these individuals. To study this residual risk of ASCVD, proton nuclear magnetic resonance (1H-NMR) analysis of plasma emerges as a promising tool. In this thesis, we explored the influence of traditional risk factors in the associations between the central determinants of atherogenic dyslipidemia. We found that increases in insulin resistance (IR) and triglycerides are especially detrimental in individuals with low body mass index and in post-menopausal women, respectively. We also focused on apolipoprotein (apo) C-III, a protein closely related to triglycerides, IR, and inflammation, and we examined its role in relation to atherogenic dyslipidemia. We found that, while apoC-III is associated with a proatherogenic profile, the relative proportion of three apoC-III proteoforms shows a protective role. In a study assessing the effect of anti-hypercholesterolemic treatment (iPCSK9) on inflammation, 1H-NMR-assessed Glyc signals (biomarkers of inflammation) were decreased, and this decrease was correlated with a reduction of apoC-III. Finally, we studied the incidence of T2DM and ASCVD in groups where no differences in the known predictors (glucose and LDLc, respectively) were observed, aiming at finding new predictors using 1H-NMR data. Biomarkers of inflammation, decreased muscular function, and decreased cholesterol efflux, were associated with the incidence of T2DM beyond glucose. In individuals with T2DM, inflammation, lactate, triglycerides, glutamate, and acetone were associated with an increased risk of ASCVD, whereas choline, leucine, and glycine were protective from ASCVD beyond LDLc.