Desxifrant la interacció entre immunitat, el creeping fat i la microbiota intestinal en la malaltia de Crohn: bases per a una medicina de precisió

Abstract

Crohn's disease is characterized by chronic inflammation of the digestive trae! caused by a combination of genetic, immunological, environmental factors, and alterations in the microbiota. This thesis brings together three studies focused on pathogenic mechanisms to identify new therapeutic targets and biomarkers, with the aim of advancing precision medicine. The first study explores the effects of anti-TNFa therapies on mesenteric adipose tissue (creeping fat), observing improvements in the inflammatory profile and in adipose-derived mesenchymal stem cells (ad-MSCs). lt highlights that creeping fat may influence the loss of efficacy of biologic drugs and is proposed as a relevan! clinical variable. The second study examines the impact of smoking on the ad-MSCs from subcutaneous fat in these patients, revealing epigenetic and functional alterations that may compromise their therapeutic use. Finally, the third study investigates succinate asan inflammatory biomarker and predictor of postoperative recurrence, linking it to changes in the microbiota and overexpression of its receptor SUCNR1 in immune cells of these patients. Overa11, the thesis offers new insights into the interaction between immunity, creeping fat, and microbiota in Crohn's disease, proposing tools to optimize current treatments and laying the groundwork for the development of more personalized and effective therapies for this condition.

La malaltia de Crohn és una patologia inflamatòria crònica que pot afectar tot el tracte digestiu, primordialment el budell, i es caracteritza per una alternança de fases actives d’inflamació i períodes de remissió clínica. La seva etiologia respon a una complexa interacció entre factors genètics, immunitaris, ambientals i alteracions de la microbiota intestinal del pacient. Aquesta heterogeneïtat clínica i biològica dificulta l’establiment d’una teràpia única curativa. Per aquest motiu, cal avançar en la recerca de nous biomarcadors que permetin personalitzar les teràpies i optimitzar el seguiment clínic, així com millorar la comprensió de la fisiopatologia de la malaltia Aquesta tesi doctoral recull tres estudis que aprofundeixen en l’estudi de mecanismes patogènics clau en la malaltia de Crohn, amb l’objectiu comú d’identificar noves dianes terapèutiques i millorar el maneig clínic dels pacients. Els treballs se centren en el paper de les teràpies biològiques anti-tumour necrosis factor alpha (TNFα), el teixit adipós mesentèric, el tabaquisme, les cèl·lules mare del greix (ad-MSC) i la microbiota intestinal. El primer estudi analitza l’impacte de les teràpies anti-TNFα (adalimumab o infliximab) sobre el teixit adipós mesentèric que envolta la regió intestinal inflamada, també conegut com a creeping fat, el qual és considerat com un element característic en els pacients de Crohn. Els resultats d’aquest estudi indiquen que aquests tractaments milloren el perfil inflamatori d’aquest teixit, restauren la morfologia dels adipòcits, redueixen la infiltració de cèl·lules immunitàries i afavoreixen la recuperació de les propietats immunomoduladores de les ad-MSC del creeping fat, alterades pel mateix context de la malaltia. Tanmateix, la presència del creeping fat podria actuar com a barrera física, limitar l’accés dels anticossos anti-TNFα a la mucosa intestinal i reduir-ne l’eficàcia. Això obre la porta a considerar la quantitat de greix mesentèric com a variable clínica rellevant a l’hora d’ajustar la dosi o valorar la resposta al tractament. El segon estudi avalua els efectes del tabaquisme sobre les ad-MSC del teixit adipós subcutani d’aquests pacients, des d’un punt de vista funcional i epigenètic. Els resultats de l’estudi indiquen que el tabaquisme, un conegut factor de risc de progressió i recurrència postquirúrgica en la malaltia de Crohn, promou el fenotip proinflamatori de les ad-MSC, tant de fumadors com d’exfumadors, fa que perdin la capacitat d’inhibir la proliferació limfocitària, promou la polarització de macròfags cap a un fenotip M1 proinflamatori i fa augmentar la secreció de citocines proinflamatòries com la interleuquina (IL-) 1β. En l’àmbit epigenètic, el tabac indueix modificacions pel que fa als patrons de metilació en el genoma d’aquestes cèl·lules, sobretot en gens implicats en processos biològics relacionats amb la regeneració tissular i amb les seves propietats immunomoduladores. Aquestes alteracions poden comprometre l’ús terapèutic de les ad-MSC de pacients fumadors o exfumadors. Finalment, el tercer estudi investiga el paper del succinat com a biomarcador de l’activitat inflamatòria i de la recurrència postquirúrgica. En aquest estudi, s’hi han detectat nivells elevats de succinat en pacients amb malaltia activa, correlacionats amb marcadors clínics: índex de Harvey-Bradshaw, proteïna C-reactiva i calprotectina fecal i amb l’expressió del receptor SUCNR1 en cèl·lules immunes de pacients de Crohn. En l’àmbit microbiològic, aquesta acumulació s’associa a un augment, en mostres fecals, de bacteris productors de succinat com Prevotella i alguns proteobacteris, una reducció de bacteris consumidors com Odoribacter i una disrupció del metabolisme del succinat caracteritzada per la sobreexpressió de fumarat reductasa i transportadors de succinat, així com la reducció de l’activitat de la NADH deshidrogenasa. A més, en aquest estudi s’hi ha demostrat, en pacients de Crohn, un enriquiment persistent en la mucosa intestinal del gènere Dialister, un consumidor lent del succinat, el qual s’associa amb nivells circulants elevats d’aquest metabòlit i amb una major taxa de recurrència postquirúrgica, fet que el posiciona com a potencial biomarcador pronòstic i objectiu terapèutic per modular la microbiota intestinal d’aquests pacients. En conjunt, aquesta tesi aporta noves evidències sobre com el sistema immune, el teixit adipós i la microbiota interaccionen en la patogènesi de la malaltia de Crohn, i proposa nous mecanismes implicats, biomarcadors i estratègies que podrien ajudar a optimitzar els tractaments actuals i avançar cap a un maneig més precís, eficient i personalitzat d’aquesta malaltia tan complexa.