From risk modification to precision therapy: integrated strategies for enhancing cancer prevention and treatment

Abstract

El càncer de mama és el càncer diagnosticat amb més freqüència i la principal causa de mort relacionada amb el càncer entre les dones a nivell mundial. Les alteracions genètiques hereditàries (germinals) i adquirides (somàtiques) contribueixen al desenvolupament de la malaltia. Les variants patogèniques en els gens de susceptibilitat al càncer de mama BRCA1 i BRCA2 s’associen a un alt risc de càncer i defineixen tumors amb característiques moleculars i vulnerabilitats específiques. Tanmateix, els determinants genètics germinals de l’inici del càncer no es comprenen completament, i els factors biològics somàtics que influeixen en la progressió del càncer i en la resposta als tractaments encara no han estan del tot definits. Abordar aquestes llacunes en el coneixement podria millorar els esforços de prevenció primària i optimitzar les estratègies de tractament personalitzat. Aquesta tesi té com a objectiu explorar com els modificadors genètics i els trets immunitaris contribueixen al risc de càncer de mama, amb la finalitat d’identificar possibles biomarcadors precoços de la malaltia i determinants d’una característica somàtica clau dels tumors corresponents—impulsada per una activitat diferencial en els processos de reparació del dany a l’ADN—que estan vinculats a vulnerabilitats terapèutiques. En primer lloc, vam analitzar estadístiques de GWAS i perfils transcriptòmics de tumors, i vam validar HMMR com a modificador de risc del càncer de mama associat a BRCA1 en demostrar el seu paper en l’augment de la inestabilitat genòmica. Separadament, vam identificar 4.093 variants genètiques de pleiotropia que associen trets hematològics amb el risc de càncer, i vam trobar un enriquiment significatiu a prop de loci de Y-RNA. A partir d’aquesta observació, vam establir el Y-RNA com un possible biomarcador en plasma, indicat per un augment del risc de càncer de mama. A continuació, vam proposar una nova estratègia terapèutica dirigida tant a hipòxia com a la via d’unió d’extrems alternativa (alternative end-joining), essencials per a la supervivència de les cèl·lules canceroses amb mutacions a BRCA1/BRCA2. En concret, el bloqueig de HIF1α—un regulador clau de la hipòxia—fa que les cèl·lules siguin més vulnerables a la inhibició de PARP o POLQ, independentment de l’estat de recombinació homòloga. Finalment, per fer possible la translació clínica, vam entrenar models d’aprenentatge profund que avaluaven l’activitat de les vies d’unió d’extrems alternativa i de la hipòxia mitjançant imatges patològiques tumorals, oferint un mètode de precisió assistit per IA per a l’estratificació de pacients. En conjunt, aquests resultats amplien el coneixement sobre la biologia del càncer de mama, proporcionen nous objectius terapèutics i permeten enfocaments clínics més precisos.

El cáncer de mama es el cáncer más diagnosticado y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en mujeres a nivel mundial. Las alteraciones genéticas heredadas (germinales) y adquiridas (somáticas) contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Las variantes patogénicas en los genes de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA1 y BRCA2 están asociadas con un alto riesgo de cáncer y definen tumores con características moleculares y vulnerabilidades específicas. Sin embargo, los determinantes genéticos germinales del inicio del cáncer no se comprenden completamente, y las características biológicas somáticas que influyen en la progresión del cáncer y los resultados terapéuticos aún no están completamente caracterizados. Abordar estas brechas de conocimiento podría mejorar los esfuerzos de prevención primaria y optimizar las estrategias de tratamiento personalizado. Esta tesis tuvo como objetivo explorar cómo los modificadores genéticos y los rasgos del sistema inmunitario contribuyen al riesgo de cáncer de mama, con el fin de identificar posibles biomarcadores tempranos de la enfermedad y determinantes de una característica somática clave en los tumores correspondientes—impulsada por una actividad diferencial en los procesos de reparación del daño en el ADN—que están vinculados a vulnerabilidades terapéuticas. En primer lugar, analizamos datos de GWAS y perfiles transcriptómicos de tumores, y validamos a HMMR como un modificador de riesgo en el cáncer de mama asociado a BRCA1, al demostrar su papel en el aumento de la inestabilidad genómica. Por separado, identificamos 4.093 variantes genéticas de pleiotropía que asocian rasgos hematológicos con el riesgo de cáncer, y encontramos un enriquecimiento significativo cerca de loci de Y-RNA. A partir de esta observación, establecimos al Y-RNA como un posible biomarcador plasmático, indicado por un mayor riesgo de cáncer de mama. A continuación, propusimos una nueva estrategia terapéutica dirigida tanto a la hipoxia como a las vías de unión alternativa de extremos (alternative end-joining), crítica para la supervivencia de células cancerosas con mutaciones en BRCA1/BRCA2. Específicamente, el bloqueo de HIF1α—regulador clave de la hipoxia—hace que las células sean más vulnerables a la inhibición de PARP o POLQ, independientemente del estado de recombinación homóloga. Finalmente, para habilitar la aplicación clínica, entrenamos modelos de aprendizaje profundo que evaluaron la actividad de las vías de unión alternativa de extremos y de hipoxia utilizando imágenes patológicas de tumores, ofreciendo un método de precisión asistido por IA para la estratificación de pacientes. En conjunto, estos hallazgos amplían el conocimiento sobre la biología del cáncer de mama, proporcionan nuevos objetivos terapéuticos y permiten enfoques clínicos más precisos.

Breast cancer is the most commonly diagnosed cancer and the leading cause of cancer-related death among women worldwide. Inherited (germline) and acquired (somatic) genetic alterations contribute to disease development. Pathogenic variants in the breast cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2 are associated with a high risk of cancer and define tumors with specific molecular features and vulnerabilities. However, the germline genetic determinants of cancer initiation are not fully understood, and the somatic biological features that influence cancer progression and therapeutic outcomes remain incompletely characterized. Addressing these knowledge gaps could enhance primary preventive efforts and improve personalized treatment strategies. This thesis aimed to explore how genetic modifiers and immune traits contribute to breast cancer risk, with the goal of identifying potential early disease biomarkers determinants of a key somatic feature of the corresponding tumors—driven by differential activity in DNA damage repair processes—which are linked to therapeutic vulnerabilities. First, we analyzed GWAS summary statistics and transcriptomic profiles from tumors and we validated HMMR as a risk modifier of BRCA1-associated breast cancer by demonstrating its role in enhancing genomic instability. Separately, we identified 4,093 pleiotropy genetic variants associating blood traits with cancer risk, and found a significant enrichment near Y-RNA loci. Based on this observation, we then established Y-RNA as a possible biomarker in plasma, indicated by an increased risk of breast cancer. Next, we proposed a novel therapeutic strategy that targets both the hypoxia and alternative end-joining pathways, which is critical for the survival of BRCA1/BRCA2-mutant cancer cells. Specifically, blocking HIF1a—key regulator of hypoxia—rendering cells more vulnerable to PARP or POLQ inhibition, regardless of homologous recombination status. Finally, to enable clinical translation, we trained deep-learning models that assessed the activity of alternative end-joining and hypoxia pathways by using tumor pathology images, offering an AI-assisted precision method for patient stratification. Together, these findings advance breast cancer biology knowledge, providing novel therapeutic targets, and enable more precise, clinical approaches.