DECODING IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR RESPONSE: Biomarker Discovery and Predictive Modeling through Multi-Omics Analyses

Abstract

Els inhibidors del punt de control immunitari han revolucionat la teràpia contra el càncer. Tot i això, només una petita fracció dels pacients respon al tractament. Aquesta tesi investiga els mecanismes moleculars que impulsen la resposta a la immunoteràpia, centrant-se en el càncer de bufeta. Hem generat i analitzat un nou dataset de pacients amb càncer de bufeta avançat que han estat tractats amb inhibidors del punt de control immunitari. Això ens ha permès validar els biomarcadors ja existents i aportar noves evidències que relacionen la clonalitat de les mutacions amb una millor resposta a la immunoteràpia. A continuació, hem integrat dades òmiques de sis cohorts avançades de càncer de bufeta per dur a terme una exploració exhaustiva de biomarcadors, identificant factors clau i nous marcadors associats amb la resposta al tractament. A partir d’aquests resultats, hem desenvolupat un model de predicció per a la resposta d’immunoteràpia, assolint una gran precisió i estabilitat en validar-lo amb una cohort independent. Finalment, hem dut a terme una anàlisi en profunditat de les mutacions stop-loss, un dels nous biomarcadors descoberts a la segona part de l’estudi. Per això, hem construït una base de dades completa de mutacions stoploss de milers de pacients amb càncer, amb l’objectiu d’investigar-ne la funció i potencial terapèutic. En conjunt, aquesta tesi contribueix a aprofundir el coneixement de les interaccions entre el tumor i el sistema immunitari i impulsa el descobriment de nous biomarcadors en immunoteràpia.

Immune checkpoint inhibitors have revolutionized cancer therapy, yet only a small fraction of patients respond to treatment. This thesis investigates the molecular mechanisms driving immunotherapy response focusing on bladder cancer. We generated and analyzed a new dataset of advanced bladder cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. This allowed us to validate existing biomarkers and provided new evidence linking mutation clonality to improved immunotherapy response. In continuation, we integrated omics data of six advanced bladder cancer cohorts to conduct an extensive biomarker exploration, identifying key factors and novel markers associated with response. Building on these findings, we developed a robust prediction model for immunotherapy response, achieving high accuracy and stability when validated in an independent cohort. Finally, we conducted an in-depth analysis of stop-loss mutations as one of the novel biomarkers discovered in the second part. We constructed a comprehensive database of stop-loss mutations from thousands of cancer patients to investigate their function and therapeutic potential. Collectively, this thesis advances our understanding of tumor-immune interactions and contributes to biomarker discovery in immunotherapy.