Disregulació de les vies de senyalització hepatocitàries NOTCH i STING en relació amb el metabolisme lipídic en dones amb obesitat i malaltia del fetge gras no alcohòlica

Abstract

La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) és considerada la forma més comuna de malaltia hepàtica crònica a nivell mundial associada a trastorns metabòlics com l’obesitat o la diabetis mellitus tipus 2 que afecta a un terç de la població mundial. A nivell econòmic, els costos directes per al tractament de la malaltia i de les seves comorbiditats suposa, a Europa, entre 360 i 1180 milions d’euros anuals. La previsió és que aquests costos cada cop siguin més elevats per l’augment en la prevalença de la malaltia, especialment entre la població infantil degut a l’augment de l’obesitat infantil. En l’actualitat no es disposa d’un mètode diagnòstic/pronòstic no invasiu i tan sols un tractament específic aprovat per les agències reguladores (resmetirom), pel que conèixer la seva patogènia a nivell molecular és primordial. Per a això, són necessaris més estudis per aprofundir en les vies de senyalització implicades en aquesta malaltia per a poder implementar teràpies dirigides contra determinades dianes terapèutiques. En aquesta línia, en la present tesi doctoral s’estudien dues vies de senyalització que podrien estar implicades en la patogènia de la NAFLD. Per un banda, la via de senyalització homòloga del locus neurogènic notch (NOTCH) participa en diversos processos a nivell hepàtic entre els que destaquen el metabolisme lipídic hepàtic, la fibrosi i l’oncogènesi

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es considerada la forma más común de enfermedad hepática crónica a nivel mundial asociada a trastornos metabólicos como la obesidad o la diabetes mellitus tipo 2 que afecta a un tercio de la población mundial. A nivel económico, los costes directos para el tratamiento de la enfermedad y de las comorbilidades supone, en Europa, entre 360 y 1180 millones de euros anuales. La previsión es que estos costes sean cada vez más elevados por el aumento en la prevalencia de la enfermedad, especialmente entre la población infantil debido al aumento de la obesidad infantil. En la actualidad no se dispone de un método diagnóstico/pronóstico no invasivo y tan sólo un tratamiento específico aprobado por las agencias reguladoras (resmetiremos), por el que conocer su patogenia a nivel molecular es primordial. Por eso, son necesarios más estudios para profundizar en las vías de señalización implicadas en esta enfermedad para poder implementar terapias dirigidas contra determinadas dianas terapéuticas. En esta línea, en la presente tesis doctoral se estudian dos vías de señalización que podrían estar implicadas en la patogenia de la NAFLD. Por un lado, la vía de señalización homóloga del locus neurogénico notch (NOTCH) participa en diversos procesos a nivel hepático entre los que destacan el metabolismo lipídico hepático, la fibrosis y la oncogénesis.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is considered the most common form of chronic liver disease worldwide associated with metabolic disorders such as obesity or type 2 diabetes mellitus affecting one third of the world's population. Economically, the direct costs for the treatment of the disease and comorbidities in Europe are between 360 and 1180 million euros per year. These costs are expected to become increasingly higher due to the rising prevalence of the disease, especially among children due to the increase in childhood obesity. Currently, there is no non-invasive diagnostic/prognostic method available and only one specific treatment approved by regulatory agencies (resmetiremos), so understanding its pathogenesis at the molecular level is of paramount importance. Therefore, further studies are needed to investigate the signalling pathways involved in this disease in order to implement therapies directed against specific therapeutic targets. In this line, the present PhD thesis studies two signalling pathways that could be involved in the pathogenesis of NAFLD. On the one hand, the signalling pathway homologous to the neurogenic locus notch (NOTCH) is involved in several hepatic processes, including hepatic lipid metabolism, fibrosis and oncogenesis