Maternal folate and cobalamin status and gene interactions from early pregnancy until birth

Abstract

La hipòtesi "Orígens del Desenvolupament de la Salut i la Malaltia" proposa que factors ambientals adversos durant el desenvolupament precoç tenen conseqüències duraderes. El folat i la cobalamina, essencials per al metabolisme monocarbonat, influeixen en la síntesi d'ADN i la regulació epigenètica. Un estat adequat en el període periconcepcional és clau per al desenvolupament fetal i per afavorir la salut materna-neonatal. Aquesta tesi va avaluar les associacions entre l'estat de folat i cobalamina, els seus determinants genètics, l'estil de vida, i el resultat de l’embaràs en 831 dones d'una cohort espanyola sense fortificació obligatòria amb àcid fòlic. Es van recopilar dades sobre suplementació, biomarcadors, variants genètiques i factors d'estil de vida (IMC, tabaquisme) durant l'embaràs. El risc de diabetis gestacional (DMG ) va ser avaluat en un subgrup de 429 dones. Principals troballes: • Només el 36.1% de les participants prenien àcid fòlic abans de l'embaràs i el 47.4% tenien estat subòptim de folat. • El 7.3% tenien nivells baixos de cobalamina plasmàtica a l'inici de l'embaràs. • La suplementació amb àcid fòlic es va associar durant més temps amb el folat eritrocitari que amb el plasmàtic. • Diferents polimorfismes genètics (MTHFR 677C>T, MTRR 524C>T, TCN2 776C>G) van interactuar amb l'estat vitamínic i la resposta a la suplementació. • Els punts de tall no gestacionals (906 nmol/L per a folat eritrocitari i 221 pmol/L per a cobalamina plasmàtica) van ser adequats durant l'embaràs. • La combinació MTHFR 677TT+MTRR 524TT es va associar amb resultats fetals adversos, malgrat un estat normal de folat. • Alt estat en folat plasmàtic juntament amb baix estat en cobalamina durant l'embaràs precoç va augmentar el risc de DMG, especialment en fumadores. Seguir les recomanacions de suplementació preconcepcional no es va associar amb risc de DMG. L’estudi reforça la importància de monitorar l'estat en folat i cobalamina prenatal i promoure una suplementació primerenca.

La hipótesis "Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad" propone que factores ambientales adversos durante el desarrollo prenatal y posnatal temprano tienen consecuencias duraderas. El folato y la cobalamina, esenciales para el metabolismo monocarbonado, influyen en la síntesis de ADN y la regulación epigenética. Un estado adecuado durante el período periconcepcional es clave para prevenir defectos del tubo neural y favorecer la salud materna-neonatal. Esta tesis evaluó el estado de folato y cobalamina, sus determinantes genéticos, el estilo de vida, y sus desenlaces en 831 mujeres de una cohorte española sin fortificación obligatoria con ácido fólico. Se recopilaron datos sobre suplementación, biomarcadores, variantes genéticas implicados en el metabolismo monocarbonado y factores de estilo de vida (IMC, tabaquismo) durante el embarazo. Un subgrupo de 429 mujeres fue evaluado para el riesgo de diabetes gestacional (DMG). Principales hallazgos: • Solo el 36.1% de las participantes tomaba ácido fólico antes del embarazo; el 47.4% tuvo niveles subóptimos de folato eritrocitario. • El 7.3% presentaba niveles bajos de cobalamina plasmática al inicio del embarazo. • La suplementación con ácido fólico se asoció durante más tiempo con el folato eritrocitario que con el plasmático. • Distintos polimorfismos genéticos (MTHFR 677C>T, MTRR 524C>T, TCN2 776C>G) interactuaron con el estado vitamínico y la respuesta a la suplementación. • Las referencias no gestacionales (906 nmol/L para folato eritrocitario y 221 pmol/L para cobalamina plasmática) fueron adecuados durante el embarazo. • La combinación genotípica MTHFR 677TT+MTRR 524TT se asoció con resultados fetales adversos, pese a un estado normal de folato. • Un folato plasmático alto junto con baja cobalamina al inicio del embarazo aumentó el riesgo de DMG, especialmente en fumadoras. Seguir las recomendaciones de suplementación preconcepcional no se asoció con mayor riesgo. Estos hallazgos refuerzan la importancia de monitorizar el estado folato y cobalamina durante el embarazo y promover una suplementación temprana.

The "Developmental Origins of Health and Disease" hypothesis suggests that adverse environmental exposures during critical prenatal and early postnatal periods influence long-term health. Folate and cobalamin are essential for one-carbon metabolism, influencing DNA synthesis and epigenetic regulation. Adequate periconceptional status is crucial to prevent neural tube defects and support maternal and newborn health. This thesis examined folate and cobalamin status, genetic and lifestyle determinants, and their associations with pregnancy outcomes in 831 women from a Spanish cohort unexposed to mandatory folic acid fortification. Data on supplement use, folate and cobalamin biomarker status, genetic variants, and lifestyle factors (e.g., BMI, smoking) were assessed throughout pregnancy. A nested case-control subgroup of 429 women was analyzed for gestational diabetes mellitus (GDM) risk. Key findings include: • Only 36.1% of women took folic acid preconceptionally, with 47.4% had suboptimal red blood cell folate (RBCF) status. • 7.3% had low plasma cobalamin status in early pregnancy. • Folic acid supplementation was associated for longer with RBCF than plasma folate. • Genetic polymorphisms (e.g., MTHFR 677C>T, MTRR 524C>T, TCN2 776C>G) were associated with modified vitamin status and response to folic acid or cobalamin supplementation. • Established non-pregnancy reference cut-offs for RBCF (906 nmol/L), and plasma cobalamin (221 pmol/L) were appropriate throughout pregnancy. • The MTHFR 677TT+MTRR 524TT genotype combination was associated with adverse foetal outcomes despite normal folate status. • High early plasma folate combined with low cobalamin status was associated with an increased GDM risk, particularly among smokers. However, adherence to folic acid recommendations during preconception and the first trimester was not associated with increased GDM risk. These findings highlight the importance of monitoring folate and cobalamin status throughout pregnancy and support public health efforts promoting early micronutrient supplementation to optimize maternal-fetal outcomes.