Adiponectin Receptors and LDLR Axis in PTC: Therapeutic Implications of AdipoRon

Abstract

El càncer de tiroide (CT) és una de les neoplàsies sòlides de creixement més ràpid a escala mundial, sent el carcinoma papil·lar de tiroide (CPT) el subtipus més freqüent, representant aproximadament el 90% dels casos. Tot i que la majoria dels pacients amb CPT presenten un pronòstic favorable, un subgrup desenvolupa formes agressives amb risc de progressió i recurrència, fet que subratlla la necessitat d’aprofundir en els seus mecanismes moleculars i en noves estratègies terapèutiques. En els darrers anys, s’ha identificat la inflamació crònica associada a l’obesitat com un factor clau en la patogènesi del CPT. En aquest context, el teixit adipós, com a òrgan endocrí, secreta adipocines que modulen la immunitat tumoral, el metabolisme cel·lular i el microambient tumoral. Entre aquestes, l’adiponectina (APN) destaca pel seu paper antiinflamatori i regulador en processos com l’autofàgia i la proliferació cel·lular, principalment mitjançant els seus receptors AdipoR1 i AdipoR2. Aquests receptors activen vies com AMPK i PPAR-α, i també interfereixen amb l’eix PI3K/Akt/mTOR. Tanmateix, l’estabilitat limitada de l’APN en restringeix l’aplicació clínica, la qual cosa ha despertat interès per AdipoRon, un agonista sintètic dels seus receptors, amb una alta biodisponibilitat oral i efectes antitumorals demostrats, com la inducció d’apoptosi i autofàgia. A més, estudis recents suggereixen una interacció entre la senyalització de l’APN i el metabolisme de les lipoproteïnes de baixa densitat (LDL). En particular, en el CPT amb mutació BRAF, les LDL afavoreixen la progressió tumoral a través de la via MAPK/ERK, mentre que l’APN podria contrarestar aquest efecte promovent la degradació del receptor de LDL (LDLR). Aquest estudi té com a objectiu analitzar el paper de la senyalització de l’APN en el CPT, centrant-se en la seva relació amb el metabolisme lipídic i el potencial terapèutic d’AdipoRon. Es van dur a terme anàlisis, bioinformàtiques i experimentals. Mitjançant bases de dades com TCGA, GTEx i GEO, es va avaluar l’expressió diferencial dels gens ADIPOR1 i ADIPOR2 en teixits tiroïdals normals, benignes i tumorals, i es van correlacionar amb característiques clíniques i pronòstiques. Per als experiments in vitro, es van utilitzar dues línies cel·lulars de CPT: BCPAP (mutació BRAFV600E) i TPC-1 (reordenament RET/PTC1), tractades amb AdipoRon per avaluar-ne els efectes sobre la proliferació, migració, apoptosi i autofàgia. Es va fer servir western blot per analitzar l’expressió de proteïnes clau en les vies AKT, mTOR i ERK. També es van aplicar tractaments combinats amb LDL i AdipoRon per simular condicions de metabolisme lipídic alterat. Els resultats van mostrar una expressió diferencial de l’APN i dels seus receptors en el CPT. L’ADIPOR1 es va associar amb la regulació immunitària i la mort cel·lular, mentre que l’ADIPOR2 es va vincular amb la reprogramació metabòlica. A més, el teixit adipós cervical (peritiroïdal) de pacients amb CPT presentava una secreció augmentada d’APN i alteracions en el perfil de citocines inflamatòries, suggerint un paper en la transformació tumoral mitjançant el microambient. AdipoRon va inhibir la proliferació i migració cel·lular, i va induir apoptosi i autofàgia de manera dependent del context mutacional. En condicions de concentració elevada de LDL, va suprimir l’expressió de LDLR i va interferir amb la senyalització AKT/mTOR/ERK, revertint els efectes proliferatius induïts per les LDL. En conjunt, aquestes troballes destaquen la rellevància de l’eix APN–LDL en la regulació metabòlica del CPT i donen suport al potencial terapèutic d’AdipoRon com a intervenció dirigida en el CT amb disfunció metabòlica.

El cáncer de tiroides (CT) es una de las neoplasias sólidas de crecimiento más rápido a nivel mundial, siendo el carcinoma papilar de tiroides (CPT) el subtipo más frecuente, representando aproximadamente el 90 % de los casos. Aunque la mayoría de los pacientes con CPT presenta un pronóstico favorable, un subgrupo desarrolla formas agresivas con riesgo de progresión y recurrencia, lo que subraya la necesidad de profundizar en sus mecanismos moleculares y en nuevas estrategias terapéuticas. En los últimos años, se ha identificado a la inflamación crónica asociada a la obesidad como un factor clave en la patogénesis del CPT. En este contexto, el tejido adiposo, como órgano endocrino, secreta adipocinas que modulan la inmunidad tumoral, el metabolismo celular y el microambiente tumoral. Entre estas, la adiponectina (APN) destaca por su acción antiinflamatoria y su papel regulador en procesos como la autofagia y la proliferación celular, principalmente mediante sus receptores AdipoR1 y AdipoR2. Estos receptores activan vías como AMPK y PPAR-α, e interfieren también con el eje PI3K/Akt/mTOR. No obstante, la limitada estabilidad de la APN restringe su aplicación clínica, lo que ha despertado interés en AdipoRon, un agonista sintético de sus receptores, con alta biodisponibilidad oral y efectos antitumorales comprobados, como la inducción de apoptosis y autofagia. Además, estudios recientes sugieren una interacción entre la señalización de APN y el metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). En particular, en CPT con mutación BRAF, el LDL potencia la progresión tumoral a través de la vía MAPK/ERK, mientras que la APN podría contrarrestar este efecto promoviendo la degradación del receptor de LDL (LDLR). Este estudio tiene como objetivo analizar el papel de la señalización de APN en el CPT, enfocándose en su relación con el metabolismo lipídico y el potencial terapéutico de AdipoRon. Se realizaron análisis bioinformáticos y experimentales. Utilizando bases de datos como TCGA, GTEx y GEO, se evaluó la expresión diferencial de los genes ADIPOR1 y ADIPOR2 en tejidos tiroideos normales, benignos y tumorales, y se correlacionaron con características clínicas y pronósticas. Para los experimentos in vitro, se emplearon dos líneas celulares de CPT: BCPAP (mutación BRAFV600E) y TPC-1 (reordenamiento RET/PTC1), tratadas con AdipoRon para evaluar sus efectos sobre proliferación, migración, apoptosis y autofagia. Se utilizó western blot para analizar la expresión de proteínas clave en las vías AKT, mTOR y ERK. También se aplicaron tratamientos combinados con LDL y AdipoRon para simular condiciones de metabolismo lipídico alterado. Los resultados mostraron una expresión diferencial de APN y sus receptores en CPT. ADIPOR1 se asoció con la regulación inmunitaria y la muerte celular, mientras que ADIPOR2 se vinculó a la reprogramación metabólica. Además, el tejido adiposo cervical (peritiroideo) de pacientes con CPT presentó una mayor secreción de APN y alteraciones en el perfil de citocinas inflamatorias, lo que sugiere un papel en la transformación tumoral mediado por el microambiente. AdipoRon inhibió la proliferación y migración celular, e indujo apoptosis y autofagia de manera dependiente del contexto mutacional. Bajo condiciones de elevada concentración de LDL, suprimió la expresión de LDLR e interfirió con la señalización AKT/mTOR/ERK, revirtiendo los efectos proliferativos inducidos por el LDL. En conjunto, estos hallazgos resaltan la relevancia del eje APN–LDL en la regulación metabólica del CPT y respaldan el potencial terapéutico de AdipoRon como intervención dirigida en el CT con disfunción metabólica.

Thyroid cancer (TC) is among the fastest-growing solid malignancies worldwide, with papillary thyroid carcinoma (PTC) accounting for approximately 90% of all cases. Although the prognosis for most PTC patients is favorable, a subset still faces risks of aggressive progression and recurrence, highlighting the need for deeper understanding of its molecular mechanisms and novel therapeutic strategies. In recent years, obesity-associated chronic inflammation has been recognized as a major driver of PTC development. Adipose tissue, functioning as an endocrine organ, secretes various adipokines that play critical roles in tumor immunity, metabolic reprogramming, and microenvironment modulation. Among them, adiponectin (APN) is a key anti-inflammatory adipokine with regulatory functions in metabolism, autophagy, and cellular proliferation. Through its receptors, AdipoR1 and AdipoR2, APN activates signaling pathways such as AMPK and PPAR-α, contributing to energy homeostasis, autophagy induction, and modulation of the PI3K/Akt/mTOR axis. However, the poor stability of the APN protein limits its clinical application, prompting growing interest in its small-molecule receptor agonist, AdipoRon, with high oral bioavailability and stability has shown potential in inducing apoptosis and autophagy across multiple tumor models. Recent studies also suggest an interaction between APN signaling and low-density lipoprotein (LDL) metabolism. Particularly in BRAF-mutated PTC, LDL promotes tumor progression via the MAPK/ERK pathway, while APN may counteract these effects by enhancing LDLR degradation. Thus, investigating the regulatory role of AdipoRon in PTC, especially in relation to lipid metabolism and LDL signaling, holds significant scientific and therapeutic value. This study aims to comprehensively investigate the expression patterns, biological functions, and molecular mechanisms of APN and its receptors (AdipoR1 and AdipoR2) in TC, particularly PTC. Special emphasis is placed on the interplay between APN signaling and LDL metabolism, and the antitumor potential of AdipoRon in promoting apoptosis and/or autophagy. A combination of bioinformatics and cell-based functional experiments was employed to explore the role of APN signaling in PTC. Public databases including TCGA, GTEx, and GEO were utilized to analyze the differential expression of APN receptor-related genes (ADIPOR1, ADIPOR2) across normal thyroid tissue, benign tumors, and PTC, along with correlations with clinicopathological parameters and prognosis. Two thyroid cancer cell lines with distinct mutational backgrounds (BRAFV600E BCPAP and RET/PTC1-rearranged TPC-1) were treated with AdipoRon to evaluate its effects on cell proliferation and migration. Western blotting was used to assess the expression of key proteins involved in apoptosis, autophagy, and relevant signaling pathways (AKT, mTOR, ERK). Furthermore, combined treatment with LDL and AdipoRon was applied to examine the modulation of LDL-induced tumor-promoting effects and explore the potential synergistic mechanisms under dysregulated lipid metabolism conditions. Our findings reveal a significant role of APN signaling in the pathogenesis and progression of PTC. APN and its receptors (ADIPOR1/2) are differentially expressed in PTC compared to benign thyroid tissues, with functional divergence: ADIPOR1 is mainly involved in cell death and immune regulation, whereas ADIPOR2 is closely linked to metabolic remodeling. In PTC patients, perithyroidal adipose tissue exhibited elevated APN secretion along with altered inflammatory cytokine profiles, suggesting its contribution to tumor transformation via the local inflammatory microenvironment. AdipoRon effectively inhibited proliferation and migration of PTC cells, induced apoptosis and autophagy, and showed mutation-dependent activity. Under high LDL conditions, AdipoRon suppressed LDLR expression and interfered with AKT/mTOR/ERK signaling, reversing LDL-induced proliferative effects. Collectively, these findings highlight the critical role of the APN–LDL axis in metabolic regulation of PTC and support the therapeutic potential of AdipoRon as a targeted intervention in metabolically dysregulated TC.