Caracterización de la composición del microbioma y resistoma intestinal en pacientes con alto riesgo de adquisición de microorganismes multirresistentes

Abstract

[spa] La resistencia antimicrobiana (RAM) es un problema de salud pública agravado por el uso excesivo de antibióticos y la falta de desarrollo de nuevos fármacos. Los microorganismos multirresistentes (MM) colonizan el microbioma intestinal humano, aumentando el riesgo de infección, especialmente en entornos hospitalarios. La microbiota intestinal desempeña un papel clave en la resistencia a la colonización por MM, mientras que el resistoma intestinal incluye los determinantes genéticos de resistencia del microbioma. Los pacientes críticos y las personas con VIH (PLWH) tienen un riesgo más elevado de adquirir MM debido a alteraciones en su microbioma intestinal, el contacto con el entorno hospitalario y una mayor frecuencia de consumo de antibióticos. En pacientes críticos, estas alteraciones del microbioma se asocian a un riesgo mayor de desarrollar infecciones graves y mortalidad. En las PLWH, el microbioma alterado contribuye a la inflamación crónica, y aunque la terapia antirretroviral (TAR) mejora su salud general, esta no es capaz de restaurar completamente la microbiota. Esta tesis se basa en cuatro hipótesis principales: el microbioma intestinal influye en la adquisición de MM y en el pronóstico en pacientes críticos; los presentadores tardías con VIH-1 tienen un riesgo más alto de adquirir MM; los factores que afectan al microbioma intestinal también influyen en la composición del resistoma; y algunos fármacos antirretrovirales (ARV) alteran el microbioma y el resistoma debido a su actividad antibacteriana. Los objetivos incluyen caracterizar el microbioma intestinal en pacientes críticos, estudiar la colonización por MM en presentadores tardías con VIH, analizar el resistoma en PLWH y evaluar la actividad antibacteriana de los ARV. Para responder estos objetivos, se llevaron a cabo diferentes estudios. En el Artículo 1, se analizó el microbioma intestinal de 62 pacientes ingresados en una UCI hepática, identificando que una mayor diversidad bacteriana y la abundancia de ciertos taxones, como Family XI incertae sedis y Prevotella, se asociaban a un menor riesgo de infección y mortalidad, mientras que Enterococcaceae se relacionaba con un peor pronóstico. En el Manuscrito 1, se analizó el microbioma intestinal en 149 ingresos en la UCI, mostrando que la sepsis estaba vinculada a una menor diversidad del microbioma intestinal y a una mayor presencia de Enterococcus y Klebsiella, mientras que Bacteroides, Prevotella y otros anaerobios eran más abundantes en pacientes sin sepsis. En el Manuscrito 2, se analizó la colonización por MM en pacientes con VIH avanzado sin TAR (CD4+ <100 células/mm³), encontrando una tasa de colonización del 63,9%, con un 15,2% de cepas productoras de carbapenemasa OXA-48, lo que sugiere un perfil de resistencia más alto que en otras poblaciones de riesgo. Además, en el Artículo 2, se analizó el resistoma intestinal en 129 personas con VIH-1 y 27 controles, mostrando que éste no variaba significativamente con la infección por VIH-1, pero sí según factores como el enterotipo, la riqueza genética del microbioma intestinal y la preferencia sexual. Finalmente, en el Artículo 3, se evaluó la actividad antibacteriana in vitro de 16 ARV, identificando que la Zidovudina, Abacavir, Efavirenz, Bictegravir y Elvitegravir tienen actividad frente a bacterias comensales de la microbiota humana, y este último podría utilizarse contra MM Gram-positivos. Las conclusiones de esta tesis destacan que la composición del microbioma influye en la adquisición de MM y en la evolución de los pacientes críticos y con VIH avanzado. Factores como la diversidad microbiana y el uso de antibióticos impactan en la mortalidad y el riesgo de sepsis en la UCI. En PLWH, el resistoma intestinal se ve afectado por determinantes del microbioma, y ciertos ARV tienen actividad antibacteriana, lo que podría tener implicaciones terapéuticas.

[cat] La resistència antimicrobiana (RAM) és un problema de salut pública agreujat per l’ús excessiu d’antibiòtics i la manca de desenvolupament de nous fàrmacs. Els microorganismes multiresistents (MM) colonitzen el microbioma intestinal humà, augmentant el risc d’infecció, especialment en entorns hospitalaris. La microbiota intestinal exerceix un paper clau en la resistència a la colonització per MM, mentre que el resistoma intestinal inclou els determinants genètics de resistència del microbioma. Els pacients crítics i les persones amb VIH (PLWH) tenen un risc més elevat d’adquirir MM a causa d’alteracions en el seu microbioma intestinal, el contacte amb l’entorn hospitalari i una major freqüència de consum d’antibiòtics. En pacients crítics, aquestes alteracions del microbioma s’associen a un risc més gran de desenvolupar infeccions greus i mortalitat. En les PLWH, el microbioma alterat contribueix a la inflamació crònica, i encara que la teràpia antiretroviral (TAR) millora la seva salut general, aquesta no és capaç de restaurar completament la microbiota. Aquesta tesi es basa en quatre hipòtesis principals: el microbioma intestinal influeix en l’adquisició de MM i en el pronòstic en pacients crítics; els presentadors tardans amb VIH-1 tenen un risc més alt d’adquirir MM; els factors que afecten el microbioma intestinal també influeixen en la composició del resistoma; i alguns fàrmacs antiretrovirals (ARV) alteren el microbioma i el resistoma a causa de la seva activitat antibacteriana. Els objectius inclouen caracteritzar el microbioma intestinal en pacients crítics, estudiar la colonització per MM en presentadors tardans amb VIH, analitzar el resistoma en PLWH i avaluar l’activitat antibacteriana dels ARV. Per respondre aquests objectius, es van dur a terme diferents estudis. En l’Article 1, es va analitzar el microbioma intestinal de 62 pacients ingressats en una UCI hepàtica, identificant que una major diversitat bacteriana i l’abundància de certs taxons, com Family XI incertae sedis i Prevotella, s’associaven a un menor risc d’infecció i mortalitat, mentre que Enterococcaceae es relacionava amb un pitjor pronòstic. En el Manuscrit 1, es va analitzar el microbioma intestinal en 149 ingressos a la UCI, mostrant que la sèpsia estava vinculada a una menor diversitat del microbioma intestinal i a una major presència d’Enterococcus i Klebsiella, mentre que Bacteroides, Prevotella i altres anaerobis eren més abundants en pacients sense sèpsia. En el Manuscrit 2, es va analitzar la colonització per MM en pacients amb VIH avançat sense TAR (CD4+ <100 cèl·lules/mm³), trobant una taxa de colonització del 63,9%, amb un 15,2% de soques productores de carbapenemasa OXA-48, la qual cosa suggereix un perfil de resistència més alt que en altres poblacions de risc. A més, en l’Article 2, es va analitzar el resistoma intestinal en 129 persones amb VIH-1 i 27 controls, mostrant que aquest no variava significativament amb la infecció per VIH-1, però sí segons factors com l’enterotip, la riquesa genética del microbioma intestinal i la preferencia sexual. Finalment, a l’Article 3, es va avaluar l’activitat antibacteriana in vitro de 16 ARV, identificant que la Zidovudina, Abacavir, Efavirenz, Bictegravir i Elvitegravir tenen activitat en front a bacteris comensals de la microbiota humana, i aquest últim podria utilitzar-se contra MM Gram-positius. Les conclusions d’aquesta tesi destaquen que la composició del microbioma influeix en l’adquisició de MM i en l’evolució dels pacients crítics i amb VIH avançat. Factors com la diversitat microbiana i l’ús d’antibiòtics impacten en la mortalitat i el risc de sèpsia a la UCI. En PLWH, el resistoma intestinal es veu afectat per determinants del microbioma, i certs ARV tenen activitat antibacteriana, la qual cosa podria tenir implicacions terapèutiques.