Estudio de la expresión de las formas completa y truncadas del oncogén her-2 en cáncer de mama.

Abstract

El receptor de membrana con actividad tirosina quinasa HER-2 se ha asociado de forma<br/>tradicional a una peor evolución y mayores probabilidades de sufrir recaída de las<br/>pacientes de cáncer de mama. Sin embargo, los estudios llevados a cabo sobre este<br/>receptor resultan contradictorios y en la actualidad su expresión su expresión se emplea<br/>como factor predicitivo de relación a la respuesta al tratamiento médico.<br/>En nuestro estudio se han caracterizado la expresión de la forma completa del receptor<br/>HER-2, p185HER-2, y una forma truncada de un peso molecular de 95 kDa, denominada<br/>por ello p95HER-2, que es generada por la acción de una metaloproteasa de membrana<br/>que corta el receptor completo. Nuestros resultados demuestran que la expresión de la<br/>forma truncada p95HER-2 fue más frecuente en las muestras que presentaron mayores<br/>niveles de expresión de la forma completa del receptor HER-2, p185HER-2. Según<br/>nuestros datos la expresión de p95HER-2 fue significativamente más frecuente en los<br/>tumores de mama de aquellas pacientes con un mayor número de metástasis<br/>ganglionares, siendo incluso su expresión más frecuente en el propio ganglio<br/>metastatizado que en el tumor primario de mama. Estos datos indican que p95HER-2<br/>podría ser un marcador o incluso la causa de la aparición de metástasis loco-regionales,<br/>el principal factor pronóstico de mala evolución del cáncer de mama. Sin embargo, la<br/>forma completa del receptor HER-2, p185HER-2 no se relacionó con el grado de<br/>afectación ganglionar.<br/>Nuestros datos confirman que los elevados niveles de expresión de p95HER-2 se<br/>correlacionaron con una peor evolución de la enfermedad. Así, las pacientes cuyas<br/>muestras tumorales mostraron bajos niveles de expresión de p95HER-2 tuvieron una<br/>media de supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 139 meses mientras que aquellas<br/>cuyos tumores sobreexpresaron p95HER-2 tuvieron una media de supervivencia libre de<br/>enfermedad (SLE) de 39 meses. En este sentido, observamos que el 63% de las<br/>pacientes cuyas muestras presentaron elevados niveles de p95HER-2 habían recaído<br/>transcurridos 5 años desde el momento del diagnóstico y tratamiento médico-quirúrgico.<br/>El análisis estadístico de tipo multivariado demostró que la forma truncada p95HER-2 es<br/>un factor pronóstico de carácter independiente. Por tanto, p95HER-2 cuya expresión se ha<br/>detectado tanto en pacientes con metástasis ganglionares como en aquellas que no<br/>presentaron afectación ganglionar, podría servir para identificar el subgrupo de<br/>pacientes con mayores probabilidades de recaída que podrían, por tanto, beneficiarse de<br/>una terapia sistémica adyuvante y descartar aquellas otras que únicamente se verían<br/>perjudicadas por los efectos secundarios de este tratamiento. En nuestro análisis<br/>p185HER-2 no mostró ser un factor pronóstico en cáncer de mama.<br/>La expresión de p95HER-2 fosforilado también fue más frecuente en las pacientes<br/>con un mayor grado de afectación ganglionar, con estadíos más avanzados de la<br/>enfermedad y con el histotipo ductal infiltrante. Tanto la activación de p185HER-2 como<br/>la de p95HER-2, se asociaron con la activación de MAPK, sin embargo, únicamente la<br/>fosforilación simultánea de p95HER-2 y MAPK se correlacionó con un mayor grado de<br/>afectación ganglionar y, de hecho, demostró repercutir negativamente sobre la<br/>evolución el grupo de pacientes de cáncer de mama con 10 o más ganglios afectos.<br/>Estos datos sugieren que la activación conjunta de p95HER-2 y caracteriza un grupo de<br/>pacientes de cáncer de mama con mayores probabilidades de sufrir formas más<br/>agresivas de la enfermedad.

The tyrosine kinase membrane receptor HER-2 has usually been associated to a poor<br/>outcome and with an increased rate of relapse in breast cancer patients. However, the<br/>different studies about this receptor have been controversial and at the present moment<br/>its expression is considered a predictive factor related with medical treatment response.<br/>In our study we have characterized the expression of the complete HER-2<br/>receptor, p185HER-2, and a truncated one, with a molecular weight of 95kDa,<br/>generated by a proteolytic shedding of the complete form, called p95HER-2.<br/>Our results suggested that the expression of this truncated forma, p95HER-2, was<br/>significantly more frequent in breast cancer samples of patients with an higher number<br/>of nodal metastasis, being its expression more frequent in this tissues that in primary<br/>breast tumors.<br/>Therefore, p95HER-2 could be a marker or cause of local metastasis, the most<br/>important prognostic factor of poor outcome in breast cancer.<br/>Our results suggested that an higher p95HER-2 expression level was directly related<br/>with a poor outcome and an higher risk of relapse. In concrete, the median disease free<br/>survival (DFS) of the patients which samples showed a low p95HER-2 expression was<br/>of 139 months whereas DFS of those with breast cancer samples overexpressing<br/>p95HER-2 was of 39 months. In fact, 63 % of patients with high p95HER-2 expression<br/>tumors suffered a relapse when we considered 5 years DFS. The statistical analysis<br/>showed that p95HER-2 was an independent prognostic factor then, its expression could<br/>be useful to detect those patients with an higher risk of relapse that could be<br/>consequently treated with the optimal preventive treatment.<br/>The p95HER-2 activation was also significantly more frequent in breast cancer<br/>samples of patients with an higher number of metastatic nodes and more advanced<br/>stage. Its phosphorylation was also significantly related with MAPK and Akt activation.<br/>In fact, those patients with a simultaneous p95HER-2 and MAPK or p95HER-2 and Akt<br/>activation showed a significantly shorter DFS, identifying a patient group with more