Computational Study of the Structure and Dynamics of Androgen Receptor Polyglutamine Tract

Autor/a

Topal, Busra

Director/a

Salvatella i Giralt, Xavier

Tutor/a

Salvatella i Giralt, Xavier

Data de defensa

2020-01-08

Pàgines

169 p.



Departament/Institut

Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació

Resum

Polyglutamine (polyQ) tracts are low sequence complexity regions frequently found in transcription factors. Abnormal expansions of polyQ tracts in nine different proteins cause a family of neurodegenerative disorders called polyQ diseases. Here we focus on the polyQ tract occurring in the intrinsically disordered N-terminal transactivation domain of the androgen receptor (AR). Expansion of this tract to the length of more than 37 residues causes neuromuscular disease spino bulbar muscular atrophy (SBMA), also known as Kennedy disease. Characterizing the conformational properties of polyQ tracts is crucial for understanding the molecular basis of polyQ diseases. To study the structural basis of the association between tract length, transcriptional activity, and disease, we addressed how the conformation of the polyQ tract of the androgen receptor, associated with SBMA, depends on its length. Here we report that polyQ tract folds into a helical structure stabilized by unconventional hydrogen bonds between glutamine side chains and main chain carbonyl groups and that its helicity directly correlates with tract length. These unusual hydrogen bonds are bifurcate with the conventional hydrogen bonds stabilizing α-helices. Our findings suggest a plausible rationale for the association between polyQ tract length and androgen receptor transcriptional activity and have implications for establishing the mechanistic basis of SBMA.

Paraules clau

Glutamina; Glutamine; Factors de transcripció; Factores de transcripción; Transcription factors; Malalties neurodegeneratives; Enfermedades neurodegenerativas; Neurodegenerative Diseases; Enllaços d'hidrogen; Enlaces de hidrógeno; Hydrogen bonding; Dinàmica molecular; Dinámica molecular; Molecular dynamics

Matèries

577 - Bioquímica. Biologia molecular. Biofísica

Àrea de coneixement

Ciències de la Salut

Nota

Programa de Doctorat en Biotecnologia / Tesi realitzada a l'Institut de Recerca en Biomedicina de Barcelona (IRBB)

Documents

BUSRA TOPAL_PhD_THESIS.pdf

12.36Mb

 

Drets

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)