Role of CPT1C in breast cancer development and chemoresistance

Autor/a

Muley Vilamú, Helena

Director/a

Casals Farré, Núria

Codirector/a

Fadó Andrés, Rut

Data de defensa

2021-07-02

Pàgines

163 p.



Departament/Institut

Universitat Internacional de Catalunya. Departament de Ciències Bàsiques

Resum

Carnitine palmitoyl transferase 1 (CPT1) are enzymes that catalyze the conversion of long-chain acyl-CoA to acyl-carnitines, to transport long-chain fatty acids across intracellular membranes. CPT1C isoform is highly different respect the other CPT1 isoforms. It is located in the endoplasmic reticulum of cells, rather than in mitochondria, and it does not have catalytic activity. An animal model deficient in CPT1C and the interactions described between CPT1C and other proteins have related CPT1C with major functions as cognition, motor function, and energy homeostasis. In 2011, it was first showed that CPT1C was overexpressed in many human cancers conferring them higher cell survival and tumor growth under conditions of metabolic stress, like hypoxia or glucose deprivation. Several publications have confirmed the crucial role of CPT1C in cancer development. The aim of our work was to study whether CPT1C promoted proliferation, migration, invasion and chemotherapy resistance in breast cancer cells, using triple-negative cancer MDA-MB-231 cells as a model. Several assays showed that CPT1C silencing increases cell proliferation and cell invasion; however, it does not impair cell migration. Interestingly, CPT1C silencing also increases cell survival to doxorubicin or paclitaxel treatment, in several breast cancer cell lines. This effect was explained by a reduced drug influx, as demonstrated in doxorubicin uptake assays in CPT1C-silenced MDA-MB-231 cells. Doxorubicin is a drug that enter cell mainly through passive diffusion and this drug transport is highly dependent on plasma membrane lipid composition. For this reason, we performed a lipid analysis of plasma membrane enriched fractions of MDA-MB-231 cells by liquid chromatography-high resolution mass spectrometry (LC-HRMS). We confirmed that, under CPT1C silencing, there is a lipid plasma membrane remodeling giving rise a more rigid membrane and thus, less permeable to drugs. All these results match with the Kaplan-Meier Plotter and ROC plotter analysis that correlates lower expression of CPT1C in HER2-positive and triple-negative human breast tumors with worse prognosis and lower pathological complete response, pointing out CPT1C as a novel tumor prognostic marker in the treatment of breast cancer.

Paraules clau

CPT1C; Chemoresistance; Breast cancer; Doxorubicin; MDA-MB-231; Uptake; Plasma membrane; Lipid metabolism

Matèries

576 - Biologia cel·lular i subcel·lular. Citologia

Àrea de coneixement

Regulation of Lipid Metabolism in obesity and diabetes

Documents

Tesis Helena Muley Vilamú.pdf

6.065Mb

 

Drets

ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)