Genetic diagnosis of inherited arrhythmogenic syndromes and sudden cardiac death in pediatrics

Abstract

ENG- Sudden death in children and young people is rare, but when it occurs, it is a devastating event. In many of these cases, even after a complete autopsy, the exact cause of death cannot be identified. Current evidence suggests that a significant proportion of these deaths may be caused by genetic cardiac conditions, also known as inherited arrhythmogenic syndromes, which are not always detectable through standard medico-legal autopsies. Genetic testing can help identify these conditions, but interpreting the results is complex, especially in children and young people. This is largely due to inherent features of these syndromes, such as incomplete penetrance (not all carriers of deleterious variants develop the disease) and variable expressivity (the severity and age of onset of the condition can vary between individuals). Moreover, many of the genetic alterations identified are of uncertain or unknown clinical significance. This doctoral thesis had the following objectives: • To improve the interpretation of uncertain genetic findings in inherited arrhythmogenic syndromes. • To design and implement a new algorithm to classify these uncertain genetic variants more precisely. • To determine the optimal (cost-effective) time interval for re-evaluating genetic results in inherited arrhythmogenic syndromes. • To better understand how deleterious variants in the SCN5A gene can affect the pediatric population. To address these objectives, we reanalyzed genetic data from children and young individuals who died suddenly without a clear cause. We found that 10% of the previously uncertain variants were not deleterious. The newly developed classification algorithm helped identify which variants were likely to play a role in disease and therefore required more frequent and thorough review. It was also found that reviewing these results every 2 to 5 years was optimal, according to the available scientific evidence. Children carrying deleterious SCN5A variants showed a wide range of symptoms, and in many cases, serious cardiac events were triggered by fever. In conclusion, this study helps make genetic testing more useful and accurate in children and young people with inherited arrhythmogenic syndromes and/or sudden cardiac death, contributing to improved diagnosis, prevention, and personalized treatment

CAT- La mort sobtada en infants i joves és poc freqüent, però quan ocorre és un esdeveniment devastador. En molts d’aquests casos, fins i tot després d’una autòpsia completa, no es pot identificar una causa clara de la mort. La evidencia actual indica que un percentatge important d’aquestes morts podrien ser causades per trastorns cardíacs genètics, també coneguts com síndromes arritmogèniques hereditàries, que no sempre es poden detectar amb les autòpsies medicolegals habituals. Les proves genètiques poden ajudar a identificar aquestes condicions, però interpretar-ne els resultats és complicat, especialment en infants i persones joves. Això es degut sobretot a característiques inherents a aquestes síndromes, com la penetrància incompleta (no tots els portadors de variants deletèries presenten la patologia) i l’expressivitat variable (la severitat i edat d’aparició de la síndrome pot variar d’un individu a un altre). A més a més sovint s’identifiquen alteracions genètiques amb un significat clínic incert o desconegut. Aquesta tesi doctoral té els següents objectius: • Millorar la interpretació dels resultats genètics incerts en les síndromes arritmogèniques hereditàries. • Dissenyar i implementar un nou algoritme per classificar aquestes variants genètiques incertes de manera més precisa. • Determinar el temps òptim (cost-efectiu) per tal de revisar els resultats genètics a les síndromes arritmogèniques hereditàries. • Comprendre millor com afecten les alteracions deletèries al gen SCN5A a la població pediàtrica. Per aconseguir respondre a aquests objectius vam reanalitzar dades genètiques de nens i joves que van morir sobtadament sense una causa clara. Vam descobrir que un 10% de les alteracions prèviament considerades incertes no eren perjudicials. Es va dissenyar i validar un algoritme innovador per a la classificació de les variants incertes. Aquest nou algoritme va ajudar a identificar quines alteracions podrien tenir un paper en la malaltia i per tant necessitaven d’una revisió més completa i freqüent. També van veure que revisar aquests resultats entre cada 2 i 5 anys era el més òptim, segons l’evidència científica disponible. Els infants amb alteracions perjudicials en el gen SCN5A van mostrar una gran varietat de símptomes, i molts dels problemes cardíacs greus en aquesta població s’havien desencadenat per la febre. En conclusió, aquest estudi contribueix a fer les proves genètiques més útils i precises en infants i joves amb síndromes arritmogèniques hereditàries i/o mort sobtada cardíaca, ajudant a millorar el diagnòstic, la prevenció de la mort sobtada cardíaca i el tractament personalitzat