DISENTANGLING THE ROLE OF GABAERGIC HIPPOCAMPAL INTERNEURONS IN MEMORY DEFICITS IN DOWN SYNDROME

Abstract

La síndrome de Down, causada per una trisomia parcial o total del cromosoma 21, és una de les causes genètiques més comunes de discapacitat intel·lectual. La recerca en individus amb síndrome de Down i en models murins ha identificat diversos mecanismes patològics que contribueixen a la fisiopatologia dels dèficits cognitius associats a aquesta condició. Un dels mecanismes proposats és un desequilibri entre la transmissió excitadora i inhibidora. Aquesta tesi explora la funció inhibidora en un model murí de síndrome de Down, el Ts65Dn, centrant-se en una àrea cerebral fonamental per a la formació de memòries: el gir dentat de l’hipocamp. Mitjançant un enfocament multinivell, que combina fisiologia sinàptica, transcriptòmica, conducta i histologia, s’analitza la contribució de dos circuits inhibidors GABAèrgics als dèficits de memòria en la síndrome de Down: la inhibició dendrítica mediada per interneurones que expressen somatostatina i la inhibició perisomàtica mediada per interneurones que expressen parvalbúmina.

El síndrome de Down, causado por una trisomía parcial o total del cromosoma 21, es una de las formas más comunes de discapacidad intelectual de origen genético. La investigación en individuos con síndrome de Down y con modelos de ratón ha identificado diversos mecanismos patológicos que contribuyen a la fisiopatología de los déficits cognitivos asociados a esta condición. Uno de los mecanismos que explicaría estos déficits es un desequilibrio entre la transmisión excitadora e inhibidora. En esta tesis se explora la función inhibidora en un modelo murino de síndrome de Down, el Ts65Dn, y en un área fundamental para la formación de memorias, el giro dentado del hipocampo. Con un enfoque multinivel, utilizando desde estudios de fisiología sináptica hasta transcriptómica pasando por conducta e histología, se analiza la contribución a los déficits de memoria en síndrome de Down de dos circuitos inhibidores GABAérgicos: la inhibición dendrítica mediada por las interneuronas somatostatina y la inhibición perisomática mediada por las interneuronas parvalbúmina.

Down syndrome, caused by a partial or complete trisomy of chromosome 21, is one of the most common genetic causes of intellectual disability. Research in individuals with Down syndrome and mouse models has identified multiple pathological mechanisms contributing to the cognitive deficits associated with this condition. One proposed mechanism involves an imbalance between excitatory and inhibitory neurotransmission. This thesis explores inhibitory function in a murine model of Down syndrome, Ts65Dn, focusing on a brain region essential for memory formation—the dentate gyrus of the hippocampus. Through a multilevel approach combining synaptic physiology, transcriptomics, behavior, and histology, the work analyzes the contribution of two key inhibitory GABAergic circuits to memory deficits in Down syndrome: dendritic inhibition mediated by somatostatin-expressing interneurons and perisomatic inhibition mediated by parvalbumin-expressing interneurons.